长久以来，阿片类药物成瘾危机、NSAIDs胃肠道与心血管风险、神经病理性疼痛疗效不足，均长期困扰全球疼痛治疗格局。而术后痛、糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛等急慢性疼痛领域，安全、高效、非成瘾的小分子靶向药存在巨大未满足治疗需求。
电压门控钠通道亚型Nav1.8（编码基因SCN10A）作为外周痛觉信号传导的关键闸门，仅特异性表达于背根神经节伤害性感觉神经元，其不参与心脏、中枢关键生理功能，成为理想的非阿片镇痛靶点。
随着全球首款SCN10A抑制剂舒泽曲近（Suzetrigine，商品名Journavx）获批上市，这条沉寂多年的疼痛通路正式进入临床兑现期。
核心定位：外周痛觉的“动作电位放大器”
钠离子通道蛋白10α亚基（SCN10A），通常被称为Nav1.8，是一种主要表达在外周感觉神经元（尤其是背根神经节，DRGs）中的电压门控钠离子通道亚基。该通道的生理功能高度专一，主要表达于背根神经节与三叉神经节的伤害性感觉神经元，几乎不在中枢神经系统、心肌、骨骼肌等重要组织分布，具有严格的组织选择性。
在分子机制上，Nav1.8负责痛觉动作电位形成过程中的持续内向电流，对伤害性刺激引发的电信号进行放大与长距离传导，是痛觉信号从外周末梢传递至中枢的必需环节。在正常生理状态下，Nav1.8维持适度活性以保障机体正常痛觉保护功能；而在组织损伤、炎症、神经病变等病理条件下，Nav1.8则会出现表达上调、激活阈值降低、异常放电增多等改变，直接驱动痛觉过敏、自发痛、触诱发痛等病理状态，更是急性疼痛向慢性疼痛转化的关键推手[1]。
此外，SCN10A编码的Nav1.8通道是痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）外周痛觉信号传导的核心分子开关。长期高糖环境下，体内甲基乙二醛等代谢毒物蓄积，可对Nav1.8进行翻译后修饰，使其激活阈值降低、电流增强，导致背根神经节伤害性神经元异常高频放电，引发痛觉过敏、自发痛与触诱发痛，这是糖尿病神经病理性疼痛的核心机制[1]。
SCN10A抑制剂通过高选择性阻断Nav1.8通道，稳定通道关闭构象、抑制钠离子内流，阻断异常动作电位的产生与持续传导，从外周源头切断痛觉信号向中枢传递，从而缓解糖尿病相关神经痛，且不影响心脏、中枢等其他钠通道亚型，无成瘾与中枢抑制风险。
基于上述机制，SCN10A小分子抑制剂通过选择性阻断Nav1.8通道活性，抑制异常电信号产生与传导，从源头阻断痛觉传入，同时不影响正常生理感知与重要器官功能。
Nav1.8的镇痛机制
图片来源：文献资料[2]
横向对比：SCN10A抑制剂与同类疼痛靶点
在疼痛药物研发历程中，Nav1.7等其他Nav亚型曾被寄予厚望，但在临床转化中各有明显短板，而SCN10A凭借独特的靶点特性，在与同类靶点的横向对比中展现出更优的成药潜力。
电压门控钠通道（Nav）家族是疼痛药物研发最受关注的靶点家族，目前已发现9种功能性亚型（Nav1.1–Nav1.9），不同亚型在组织分布、生理功能与病理角色上差异显著，其中与疼痛密切相关的主要为Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9等外周特异性亚型。
Nav1.1-Nav1.9表达部位
图片来源：文献资料[3]
Nav1.7由SCN9A基因编码，是最早被人类遗传学验证的痛觉相关靶点，该基因功能缺失突变可导致先天性无痛症，功能获得突变则引发剧烈自发性疼痛，理论成药性极高。
Nav1.7主要参与痛觉信号的起始与放大，分布于外周感觉神经末梢，但其在交感神经、嗅上皮等组织也有表达，且与其他Nav亚型序列同源性超过50%，药物分子难以实现精准区分，尽管全球范围内开展了大量临床研究，多款高选择性Nav1.7抑制剂仍因疗效不足、中枢交叉副作用或亚型选择性不足而终止开发，临床转化难度远高于预期。
Nav1.9同样为河豚毒素不敏感型钠通道，主要参与痛觉过敏与炎症痛调控，但其电流密度低、药理学特征复杂，目前仍以基础研究为主，尚未有成熟候选药物进入临床后期。
NaV1.8与NaV1.1-1.7靶点及阿片受体的核心差异对比
图片来源：公开信息
除Nav亚型外，TRP家族通道、CGRP通路也是疼痛领域的重要研发方向。TRP家族通道如TRPV1、TRPA1可同时感知化学、热、机械等伤害性刺激，兼具抗炎与镇痛潜力，但这类靶点分布广泛、参与体温调节与痛觉感知等多重生理过程，临床开发中易出现体温紊乱、耐受、局部刺激等问题，长期使用安全性与依从性不佳，难以成为主流慢性疼痛用药。
CGRP靶点在偏头痛预防与治疗中取得重大成功，相关单抗与小分子吉泮类药物已实现广泛临床应用，但其适应症高度集中于偏头痛，无法覆盖全身多部位的急性与慢性疼痛，且注射剂型在长期使用便利性上弱于口服小分子。
SCN10A避开了上述靶点与通道亚型的核心缺陷，其外周伤害性神经元的局限分布特性，让小分子药物更容易实现高亚型选择性，既能强效阻断痛觉传导，又能最大限度降低对心肌、中枢及其他Nav亚型的干扰；作用于痛觉信号持续传导环节，对急性痛与慢性神经痛均有稳定疗效；口服生物利用度与外周富集度易于优化，适合院内急性疼痛与院外长期疼痛管理，在靶点成药性、临床适用性、市场覆盖广度上具备综合优势，成为当前疼痛小分子领域最具转化价值的前沿方向。
全球SCN10A新药研发：里程碑与管线全景
据“药智数据”显示，全球SCN10A新药研发仍以小分子抑制剂为主流方向，共有十余条管线进入临床阶段，舒泽曲近于2025年成为首款获批上市药物，多条管线已进入临床Ⅱ期，形成清晰的研发路径与管线梯队，是目前疼痛领域最受关注的赛道之一。
表 全球上市及临床研究后期SCN10A抑制剂
数据来源：药智数据
美国福泰制药的舒泽曲近（Suzetrigine，商品名Journavx）是全球首款获批上市的SCN10A选择性小分子抑制剂，验证了钠通道靶向治疗的可行性。凭借超高的Nav1.8选择性，舒泽曲近在多项Ⅲ期临床试验中展现出明确的镇痛效果，用于中度至重度急性疼痛时，镇痛疗效与阿片类相当，而恶心、便秘、头晕等不良反应显著更少，且无成瘾与依赖风险，成为二十余年来首个全新机制非阿片急性疼痛药物。除急性疼痛外，福泰制药同步推进糖尿病周围神经痛等慢性神经病理性疼痛适应症，并获得FDA突破性疗法认定。
中国药企在SCN10A靶点上快速跟进，以小分子抑制剂为核心方向，实现了从临床前到临床Ⅰ/Ⅱ期的快速推进，形成与全球前沿并跑的创新格局。
HRS4800是恒瑞医药自主研发的口服、强效高选择性SCN10A抑制剂，核心适应症为术后急性疼痛与神经病理性疼痛。HRS4800的Ⅰ期临床研究显示，该药在健康受试者中安全性及耐受性良好，药代动力学特征支持后续临床开发，Ⅱ期临床已在阻生齿拔除术后镇痛等适应症中完成入组并验证初步镇痛效果。目前术后急性疼痛适应症已进入中国Ⅱ期临床，同时针对糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛等慢性疼痛适应症的临床探索同步推进。
HSK-55718是海思科自主研发的静脉注射、强效高选择性SCN10A抑制剂，核心适应症为中重度急性疼痛。HSK-55718的Ⅰ期临床研究显示，该药在健康受试者中安全性及耐受性良好，药代动力学特征支持后续临床开发，目前急性疼痛适应症已进入中国Ⅱ期临床，整体安全性与靶点选择性表现优异。2026年4月，海思科将HSK-55718大中华区以外全球权益授权艾伯维，获得3000万美元首付款及最高7.15亿美元里程碑付款，交易总金额最高可达7.45亿美元。
JMKX-000623是济民可信旗下上海济煜自主研发的口服、强效高选择性SCN10A抑制剂，核心适应症为急性疼痛与糖尿病周围神经病变等慢性疼痛。JMKX-000623的Ⅰ期临床研究显示，该药在健康受试者中安全性及耐受性良好，对QTc间期无明显影响，药代动力学特征支持后续临床开发。目前急性疼痛与糖尿病周围神经病变适应症已进入中国Ⅱ期临床，整体靶点选择性与镇痛潜力表现突出。2022年5月，上海济煜将JMKX-000623大中华区以外全球权益授权给芬兰Orion集团，获得1500万欧元首付款及开发、商业化里程碑付款，同时享有合作区域内基于净销售额8%-15%的销售分成。
全球研发与临床研究进展：从零的突破到多元布局
尽管SCN10A（Nav1.8）抑制剂已实现上市突破并展现出巨大临床潜力，但在全球与中国研发进程中，仍面临多重现实挑战，同时也呈现出清晰的技术迭代与临床拓展趋势。从分子设计、临床开发到商业化布局，行业正处在从验证性上市走向规模化应用的关键转型期。
当前最为突出的挑战仍是亚型选择性与脱靶风险。电压门控钠通道家族各亚型在孔区、电压感受区等关键结构上序列同源性极高，尤其是Nav1.8与Nav1.7、Nav1.9等同家族成员结构高度相似，想要实现对Nav1.8的高选择性抑制，同时完全避开 Nav1.5、Nav1.1、Nav1.6等亚型难度很大。一旦选择性不足，极易引发QT间期延长、中枢头晕、共济失调等安全性风险，这也是过往Nav1.7等靶点临床失败的核心原因。
疼痛疾病本身具有高度异质性，慢性神经病理性疼痛受心理、合并用药、基础疾病等多重因素影响，临床试验中安慰剂效应普遍偏高，疗效终点判定复杂且变异性大，导致Ⅲ期临床失败风险居高不下。与此同时，国内管线布局呈现明显的适应症扎堆现象，多数企业集中于术后急性疼痛这一研发周期短、终点明确的领域，而糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛、化疗诱导周围神经痛等更具长期市场价值的慢性疼痛布局相对不足，同质化竞争加剧，差异化优势难以体现。
适应症拓展已成为SCN10A抑制剂最明确的临床演进方向。术后急性疼痛虽验证靶点价值，但糖尿病周围神经痛、带状疱疹后神经痛、化疗诱导性周围神经痛、小纤维神经病等慢性神经病理性疼痛，更具长期临床价值与市场空间。高血糖、炎症与神经损伤持续上调Nav1.8表达与活性，驱动异常痛觉信号产生SCN10A抑制剂可从外周源头阻断痛觉传导，不依赖血糖控制即可起效，为现有药物疗效不佳的患者提供全新治疗选择。福泰制药的舒泽曲近已启动糖尿病周围神经痛Ⅲ期临床，多项临床研究证实其在慢性疼痛中疗效稳健，推动适应症从短期急性痛向大规模慢病领域持续延伸。
联合用药体现协同增效、降低风险的显著优势。SCN10A抑制剂作用于外周痛觉电信号传导环节，与加巴喷丁类、阿片类、NSAIDs等药物机制互补，联合使用可在提升镇痛强度的同时，降低单药剂量与副作用，减少成瘾、头晕、胃肠道损伤等风险。对于难治性慢性神经痛，联合方案能突破单一靶点疗效天花板，改善患者生活质量与用药依从性，已成为国内外临床开发的重要差异化策略。福泰制药、海思科均在临床方案中探索舒泽曲近、HSK-55718与普瑞巴林联用，用于难治性糖尿病周围神经痛与带状疱疹后神经痛，可显著降低单用剂量，减少头晕、嗜睡等中枢不良反应。
剂型多元化覆盖全场景镇痛需求，推动SCN10A抑制剂走向院内院外一体化治疗。静脉注射剂型起效快、浓度可控，适用于围术期中重度急性疼痛；口服长效剂型依从性高，适合慢性疼痛居家长期管理；透皮、舌下等新型给药方式可规避首过效应，提升局部药物浓度。海思科HSK-55718以静脉剂型进入Ⅱ期临床，与口服分子形成互补，实现从术中镇痛到术后慢病管理的全周期覆盖，进一步拓宽药物应用边界。
小 结
SCN10A作为外周精准、非成瘾、广谱镇痛的颠覆性靶点，其成药突破是全球疼痛治疗从阿片依赖走向非阿片精准治疗的重要里程碑。小分子抑制剂凭借源头阻断痛觉、高安全、无成瘾、广覆盖的独特优势，正在打破传统镇痛药物的长期垄断，为急慢性疼痛患者提供全新治疗选择。
全球范围内，福泰制药的舒泽曲近确立临床标杆，跨国大药企与创新Biotech等机构持续迭代分子，适应症不断向慢性疼痛延伸；国内层面，海思科、恒瑞等企业快速追赶，临床推进与国际化合作双线突破，形成与全球并跑的创新格局。尽管在分子选择性、临床开发、适应症布局上仍有挑战，但随着高选择性分子设计、制剂优化、慢性疼痛试验方案完善、联合用药探索不断深入，SCN10A小分子抑制剂将从急性疼痛逐步覆盖糖尿病周围神经痛等更广阔领域，成长为千亿疼痛市场的核心支柱，为全球亿万疼痛患者带来有效、安全、可及的全新解决方案。
参考文献：
1.危子怡, 韩蕊, 谢伊铭, 李芳, 张凡. 靶向Nav1.8的镇痛药物研发进展[J]. 药学学报, 2026, 61(2): 403-416. DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0166
2.Zhou Y, Cai S, Moutal A, Yu J, Gómez K, Madura CL et al. The Natural Flavonoid Naringenin Elicits Analgesia through Inhibition of NaV1.8 Voltage-Gated Sodium Channels. ACS Chemical Neuroscience. 2019 Dec 18;10(12):4834-4846. doi: 10.1021/acschemneuro.9b00547
3.Jones J, Correll DJ, Lechner SM, Jazic I, Miao X, Shaw D, Simard C, Osteen JD, Hare B, Beaton A, Bertoch T, Buvanendran A, Habib AS, Pizzi LJ, Pollak RA, Weiner SG, Bozic C, Negulescu P, White PF: Selective Inhibition of Na(V)1.8 with VX-548 for Acute Pain. N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):393-405. doi: 10.1056/NEJMoa2209870.
