受体相互作用蛋白激酶1（Receptor-Interacting Protein Kinase 1，RIPK1）作为细胞程序性坏死通路的关键调控因子，曾凭借在炎症、神经退行性疾病、肿瘤及脓毒症等领域的巨大治疗潜力，吸引了全球制药巨头的争相布局。
然而，新药研发的高风险性在这一靶点上展现得淋漓尽致。随着多项管线接连终止，RIPK1抑制剂的研发似乎已陷入困境。
RIPK1靶点：细胞“生死开关”的关键调控者
RIPK1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞程序性坏死通路中处于核心枢纽位置。它像一个精密的“分子开关”，其激酶活性的开启或关闭，决定了细胞走向凋亡还是坏死性凋亡，当RIPK1被异常激活时，会触发强烈的炎症反应和组织损伤。
RIPK1包含三个功能结构域，即N端激酶结构域、C端死亡结构域（DD）及中间结构域（见图1）。被TNF激活后，RIPK1通过其DD与TNFR1结合，被招募至复合体I，并经历K63和M1等多位点泛素化修饰。这些修饰通过招募IKK复合物等信号分子激活NF-κB通路，从而抑制RIPK1激酶活性，促进细胞存活[1]。
RIPK1具有双重功能：其支架功能激活NF-κB支持细胞存活，而其激酶活性则具有促死亡和促炎作用。当泛素化失调时，RIPK1激酶活性被激活，介导细胞凋亡或坏死性凋亡，具体取决于Caspase-8和RIPK3/MLKL等下游信号因子。此外，RIPK1激酶活性还可促进促炎细胞因子的转录，甚至通过调节染色质重塑调控炎症。
图1 RIPK1结构
图片来源：参考文献[1]
正是由于这一关键调控作用，科学界普遍认为，开发出高活性、高选择性的RIPK1抑制剂，有望为一系列重大疾病提供全新的治疗途径，主要包括：
炎症性疾病：如类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等。
神经系统疾病：如肌萎缩侧索硬化（ALS）、多发性硬化（MS）、阿尔茨海默病等。
其他疾病：如肿瘤、脓毒血症、缺血再灌注损伤等。
然而，理想与现实之间总有距离。尽管RIPK1靶点潜力巨大，但如何开发出兼顾疗效与安全性的药物，尤其是规避毒性问题，已成为所有研发者必须跨越的难关。
全球临床管线：早期临床为主，整体前景不及预期
截至2026年6月11日，全球尚无一款RIPK1抑制剂进入Ⅲ期临床，多处于早期临床，主要被开发用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病以及神经系统退行性疾病等，其适应症选择很大程度上取决于分子是否具备脑渗透性。
全球进入临床阶段的RIPK1抑制剂主要有16款，其中9款已明确终止或实质性停滞。仍在推进的管线中，除GF-107、SIR-9900、AC-003等7款外，其余由跨国药企主导且已全部折戟。整体而言，该靶点的临床验证之路远不及预期。
表1 主要RIPK1抑制剂全球临床管线
数据来源：药智数据，药智咨询整理（点击查看大图）
赛道阴云：从重磅交易到研发折戟
RIPK1领域的授权合作曾诞生过两笔金额数十亿美元的“重磅交易”，但均已走向终止。
2018年10月，赛诺菲与Denali Therapeutics达成总额11.25亿美元的合作，获得DNL747、DNL758两款RIPK1抑制剂的权益，后因DNL747安全性问题及DNL788（Oditrasertib）Ⅱ期临床未达主要终点而全面终止。
2021年2月，礼来与Rigel Pharmaceuticals达成总额9.6亿美元的合作，获得Ocadusertib（LY3871801）的权益，礼来已于2026年4月通知终止合作，协议将于2026年6月15日正式生效。
两笔重磅交易接连折戟，折射出该赛道在临床转化上面临的巨大挑战。
自2020年DNL747因长期毒性问题被叫停以来，跨国药企在RIPK1领域的探索便步入了漫长的“阵痛期”。到了2024年底至2026年初，赛诺菲、礼来、罗氏和GSK等巨头不约而同地作出了终止RIPK1管线的集体撤退决策。
表2 跨国药企RIPK1研发管线折戟现状
数据来源：公开资料，药智咨询整理（点击查看大图）
跨国药企在RIPK1赛道上的集体撤退，是疗效不及预期、转化医学偏差、安全性隐患与商业考量等因素叠加的结果。
表3 RIPK1抑制剂研发失败核心原因
数据来源：公开资料，药智咨询整理
RIPK1：失败之后，机会在哪里？
尽管坏消息接二连三，但RIPK1领域并非全无火种。
首先，RIPK1在研管线仍有局部亮点，全球进入临床阶段的16款RIPK1抑制剂中，仍有超过5款尚在推进。其中，维泰瑞隆的SIR-9900的I期临床显示其安全性良好，血浆半衰期约32-38小时，每日一次给药即可实现约90%的外周靶点结合，并具备中枢神经系统渗透能力。此外，劲方药业的GF-107的I期临床显示安全性良好（76例受试者中未出现3级以上不良事件），可快速抑制RIPK1磷酸化（服药2小时后即见效），具备中枢神经系统渗透能力。
其次，老药新用也为领域提供了新的线索，2025年，一项发表于《Cell Death & Disease》的研究发现，已上市的抗癫痫药物苯琥胺（Phensuximide）可通过靶向RIPK1激酶活性抑制坏死性凋亡，并在LPS和TNF诱导的脓毒症模型中显示出保护作用。该药物已获FDA批准，安全性明确，但其RIPK1抑制效应仍处于临床前研究阶段，距离临床转化尚有较大距离。
之后，靶点领域的抗癌潜力也正在被挖掘。2026年3月，《Nature Communications》发表的研究表明，RIPK1驱动的免疫原性细胞死亡（ICD）可与抗PD-1疗法协同，在三阴性乳腺癌模型中实现持久的肿瘤控制和免疫记忆。此外，CL-387785等小分子也被证实可通过TRADD/RIPK1/NF-κB轴诱导肿瘤细胞坏死性凋亡，增强免疫治疗敏感性。然而，这些发现仍处于临床前或转化研究阶段，缺乏人体临床验证。
最后，PROTAC降解剂也为领域开辟出新的路径。2026年4月，研究者报道了首款CRBN招募的RIPK1降解剂LD5095。与抑制剂不同，降解剂可同时消除RIPK1的激酶和支架功能，在体内实现了持续6天以上的靶点降解。这一策略有望规避传统抑制剂的“功能串扰”毒性问题，但同样处于早期发现阶段。
总体而言，RIPK1领域的突破希望正从“抑制”转向“降解”和“老药新用”等差异化策略，但仍需更多临床数据来验证其可行性。
结语
RIPK1曾凭借其在细胞程序性坏死通路中的核心调控地位，被寄予攻克炎症、神经退行性疾病等重大疾病的厚望，吸引了全球制药巨头的争相布局。然而，十余年研发探索过后，跨国药企却以“集体撤退”收场——两笔总额超20亿美元的重磅交易接连终止，11款进入临床的管线折戟沉沙。
安全性与疗效的严格考验，让这场数十亿美元的豪赌未能如期兑现。但火种并未完全熄灭：中国药企劲方药业在2024年底成功实现海外授权，维泰瑞隆的SIR-9900已进入Ⅱ期临床，爱科诺的AC-003获得FDA孤儿药资格认定；老药新用、抗癌潜力、PROTAC降解剂等差异化策略也在为这一靶点寻找新的突破口。
RIPK1抑制剂的未来，是迎来技术突破后的“柳暗花明”，还是就此沉寂？尚需时间和更多临床数据给出答案。
