引言
近期，减重药物赛道出现了一个很有意思的变化：开始不只盯着能减多少斤，而是追问减掉的到底是什么？过去，减重5%到10%已经算不错；到了GLP-1时代，司美格鲁肽、替尔泊肽把这个数字推到15%甚至20%以上，问题也随之发生了变化。
众所周知，体重掉得越快，脂肪当然在减少，但瘦体重也会一起下降。这里先别急着把瘦体重等同于“肌肉”，DEXA测到的瘦体重里还包括水分、器官等成分，但这件事已经足够让药企正视：如果未来能做到减掉更多脂肪的同时尽可能保住肌肉、力量和身体功能，那么减重药物的评价标准或可被重新改写。
于是，Bimagrumab、Apitegromab、Trevogrumab/Garetosmab、Enobosarm这些原本围绕肌肉生物学开发的药物，开始和GLP-1发生交集；韩美制药也把HM17321、HM500197押在了减脂同时保肌甚至增肌这条路上。对年轻肥胖患者，这可能只是让减重更漂亮；但对老年人和肌少型肥胖患者，它可能关系到能不能站得稳、走得动，以及减完体重之后还能不能维持正常生活。GLP-1的下一场竞争赛点或以明朗。
减重20%的时候减掉的到底是什么？
一个200斤的人，如果唯一策略只是把热量摄入一压再压，最后当然会变轻。但他不会因为体重数字一路往下，就自动变成一个有力量、代谢健康的120斤瘦子。体重秤看到的只是一个总数：少了10斤、20斤、30斤。可它不会告诉你，这些消失的重量究竟来自哪里。可能是脂肪，也可能是肌肉；可能是糖原和随之带走的水分，也可能是其他宝贵的瘦组织。数字在下降，身体组成却可能走向完全不同的方向。真正重要的是到底减掉了什么，又留下了什么。这正是GLP-1时代出现的新问题。过去很多减重药能做到5%到10%的体重下降，今天司美格鲁肽、替尔泊肽等Incretin药物把常见减重幅度推到15%甚至20%以上。减得够不够不再是唯一问题，减得好不好开始变得重要。
STEP 1的DXA亚组给了一个直观数字：司美格鲁肽2.4 mg治疗68周，体重平均下降15.0%，总脂肪量下降19.3%，区域内脏脂肪下降27.4%，与此同时总Lean Body Mass下降9.7%。值得注意瘦体重占总体重的比例反而增加了3个百分点，因为脂肪下降得更快。[1]
SURMOUNT-1的DXA亚组也呈现类似方向：替尔泊肽治疗72周，体重下降21.3%，脂肪量下降33.9%，瘦体重下降10.9%。[2]这说明，大幅减重过程中出现一定程度的瘦组织下降并不奇怪。问题是减掉的是哪一类瘦组织、是否影响力量和功能。2026年的论文综述认为，现有人体研究中骨骼肌量下降较常见，但肌肉质量可能因肌内脂肪减少而改善，力量结果多为无显著变化；真正针对老年人的研究数量仍很少。[3]
为什么GLP-1时代会突然需要“保肌”？
GLP-1药物通过中枢食欲调节、胃肠道与代谢信号改变进食行为，并带来血糖和心血管获益。但从身体组成角度看，两者有一个共同点：都能制造持续而显著的负能量平衡。只要体重持续下降，身体就不会只动用脂肪。把这件事解释成人类祖先在蛮荒时代形成了本能，身体舍不得燃烧脂肪往往优先消耗肌肉也不准确。能量不足时脂肪和瘦组织都会被动员，比例受到基线脂肪量、减重速度、蛋白摄入、阻力运动、年龄、激素状态以及疾病等多因素影响。通常肥胖程度越高，减重中来自脂肪的比例越高，但快速、大幅减重仍可能带来可观的绝对瘦体重损失。
关键不在“肌肉越多越好”，而在功能储备
对于年轻、肌肉储备充足的人，减掉一部分蛋白质未必转化为临床问题。但对于70岁、已经力量下降、活动少、蛋白摄入不足，或本身存在肌少型肥胖的人，同样的3到5公斤瘦体重变化，意义完全不同。肌肉不仅影响运动能力，也参与葡萄糖处置、跌倒风险、骨骼负荷、术后恢复以及对疾病和住院的耐受。
这也是为什么肌肉流失比肥胖更危险这样的说法并不科学。肥胖本身带来的心血管、糖尿病、肿瘤和死亡风险证据非常扎实；肌少症和肌少型肥胖则是在特定人群里叠加风险。真正的问题是，我们有没有可能在保留GLP-1巨大心代谢获益的同时，把不必要的肌肉和功能损失再压低一点。
停药和体重循环，让老年人问题更尖锐
STEP 1延长期研究中，停止司美格鲁肽一年后，参与者平均重新获得了此前约三分之二的减重。[4]体重反弹不意味着一定形成“越减越少肌肉、越反弹越多脂肪”的恶性循环，但老年人本来就处在肌肉储备下降阶段，反复的大幅减重和回升让这一风险值得前瞻性研究。2025到2026年的综述已经把老年肥胖、衰弱和肌少型肥胖列为需要优先监测的人群。[3,5]
图1 礼来临床2期研究的临床数据。72周高剂量比马鲁单抗+司美格鲁肽组合相较司美格鲁肽单药，体重与脂肪下降更多，同时瘦体重下降更少。不同终点均为相对基线变化。
图片来源：Nature Medicine, 2026[6]
GLP-1 + 增肌/保肌药：哪些路线已经走到人体？
2024年前后，“GLP-1 + Muscle Peservation”还更像一个概念。如今，至少四条机制已经拿出临床试验2期级别的直接证据：ActRII阻断、选择性Myostatin抑制、Myostatin/Activin A双通路组合，以及SARM。它们回答的不是同一个问题，有的追求更大脂肪下降，有的只求减少肌肉损失，有的把老年人的力量和骨密度也放进终点。
表1 截至26年9月的减脂保肌药物版图。注意不同试验人群不宜横向比较疗效
数据来源：参考资料6-13整理
Bimagrumab：目前最有潜力的种子选手
Bimagrumab是一种针对Activin Type II Receptor的单抗。Lilly在2026年发表于Nature Medicine的随机II期研究非常关键，因为它不只是“少掉一点瘦体重”。在72周Efficacy Estimand中，高剂量比马鲁单抗 + 司美格鲁肽组合体重下降22.1%，总脂肪量下降45.7%，瘦体重仅下降2.9%；对应司美格鲁肽2.4 mg单药为15.7%、27.8%和7.4%。组合组92.2%的体重下降来自脂肪，而司美格鲁肽单药为75.6%。[6]
这组结果第一次把“减重质量”做得很像一个真正可竞争的产品属性。但代价也很现实：Bimagrumab相关常见不良反应包括肌痉挛、腹泻和痤疮，部分Bimagrumab组因不良事件停药比例更高。[6]未来它能否成为长期肥胖治疗搭档，不只取决于DXA数字，还取决于给药便利性、长期安全性和成本。
Apitegromab：只打Myostatin，肌肉损失压到15%
生物技术公司Scholar Rock的Apitegromab走的是一条相当干净的路线：选择性结合Myostatin的前体和潜伏形式，在源头减少活性Myostatin的释放。EMBRAZE II期研究纳入102名超重或肥胖成人，分别接受替尔泊肽 + Apitegromab或替尔泊肽 + 安慰剂。24周后，两组体重都在下降，但减掉的东西明显不同：Apitegromab组瘦体重减少1.6kg，对照组减少3.5kg，相当于多保住了54.9%的瘦体重。更直观的是，瘦体重在总减重中的占比从30.2%压低到14.6%，与此同时，脂肪贡献了85.3%的减重。[7]
这组数据很有意思，因为Apitegromab并没有让体重秤上的数字变得更漂亮。它做的是另一件可能更重要的事：同样减掉10公斤，以前可能有3公斤来自瘦体重，现在只损失约1.5公斤，让更多减掉的重量真正来自脂肪。
这也正是GLP-1下一阶段竞争的核心：开始追问减掉的到底是什么。
不过，科学上的结果漂亮并不意味着商业道路也一帆风顺。26年Scholar Rock宣布将企业资源进一步聚焦于罕见神经肌肉疾病，同时公开表示正在为GLP-1联用的肥胖项目寻找合作伙伴。一个机制可以被临床数据验证，但谁来把它做成下一代减重方案，是另一场比赛。
再生元（Regeneron）：Myostatin再加Activin A
再生元的COURAGE II期把司美格鲁肽与Anti-Myostatin抗体Trevogrumab联用，并进一步加入Anti-Activin A抗体Garetosmab。26周公开数据中，司美格鲁肽单药有34.5%的体重下降来自瘦体重；加入Trevogrumab后大约一半Lean Loss被保留下来，而三联组公司报告瘦体重保留达到80.9%，脂肪下降也进一步增加。[8]
这条路线最大的科学问题是想验证双抗/三联是不是值得。长期肥胖治疗对给药频率、制造成本、免疫原性、可及性和长期安全性的要求，比很多罕见病或短疗程领域更苛刻。
Enobosarm：小分子SARM把老年人直接放到靶心
Veru的Enobosarm是一种口服选择性雄激素受体调节剂（SARM）。2025年QUALITY II期b在60岁以上超重或肥胖人群中，将Enobosarm与司美格鲁肽联用。公司Topline显示，16周时总体Enobosarm组的瘦体重损失较司美格鲁肽对照减少71%，同时观察到楼梯爬升功率下降的人群比例减少。[9]
更值得看的是下一项PLATEAU：截至2026年8月已经完成239例入组，聚焦65岁以上、BMI至少35kg/m²的人群，计划在68周同时看体重、脂肪、瘦体重、体力功能和骨密度，32周DXA中期分析预计2027年第一季度公布。[15]如果这类研究最终能把“肌肉量”连到“力量、移动能力、骨骼”上，监管意义会比单纯DXA漂亮得多。
图2 睾酮和口服选择性雄激素受体调节剂化学结构
图片来源：ScienceDirect“选择性雄激素受体调节剂”词条
韩美制药的“减脂 + 增肌”产品战略
Hanmi的路径很有代表性，因为它没有只跟随一个靶点，而是在同一肥胖组合版图里同时押注不同机制。
① HM17321：UCN2/CRFR2路线，从临床前走进I期，再被基因泰克看中
HM17321是长效UCN2（Urocortin-2）类似物，核心不是GLP-1R，而是CRFR2相关信号。Hanmi公开资料把它定位为兼具脂肪减少、骨骼肌肥大/功能改善以及心血管潜力的候选物。目前美国I期NCT07219589正在进行，计划约90名健康和肥胖受试者，包含单次和多次递增给药；尚无公开人体减脂或增肌疗效数据。[10,11]
真正让这个方向从“有趣机制”变成产业事件的是2026年8月24日：Hanmi宣布将HM17321的全球开发、生产和商业化权独家授权给Genentech/Roche，交易总价值最高可达23亿美元，另含分级销售提成。[12]这不能证明HM17321最终会成功，但至少说明大型药企已经愿意为“Incretin之后的体成分优化”支付真实的战略溢价。
② HM500197：更直接的Myostatin抑制肽，但还处于临床前阶段
2026年ADA，韩美制药第一次公开HM500197（LA-MSTN），一个从头设计的长效Myostatin选择性抑制肽。会议摘要显示，其体外Myostatin抑制活性与Bimagrumab相当，同时对Activin A/B和BMP9的抑制很低；在饮食诱导肥胖小鼠中，瘦体重最高较基线上升6.7%，并在与Incretin治疗联用时阻止肌肉量下降。[13]
这些数据很适合解释下一代组合药想解决什么，但不能简单拿来和Bimagrumab、Apitegromab的临床结果并排比疗效。它现在回答的是可行性问题，不是临床价值问题。
图3 GLP-1/Incretin时代的保肌药物靶点与开发层级
图片来源：根据参考资料使用GPT6制作
是否为下一代肥胖药的标准配置？
笔者判断是所有GLP-1使用者不都需要再打一支增肌药，但高质量减重很可能形成一个独立的治疗层。最先需要它的不是追求体型的人，而是减重收益巨大、同时肌肉储备又最脆弱的人。
① 老年肥胖与肌少型肥胖
这群人最容易把体成分变化转化为真实的跌倒、活动能力、骨密度和独立生活问题，也是Enobosarm等项目率先选择的人群。
② 快速、大幅减重者
减重越快、绝对公斤数越大，哪怕瘦体重占比并不异常，绝对损失仍可能变得可观。未来可能需要根据DXA/BIA、握力或步速做风险分层。
③ 停药或减量阶段
未来产品未必只在减重期使用。停药之后如何保住代谢活性组织、减轻反弹，可能形成单独的治疗场景。
④ 骨量与功能双重脆弱者
如果监管终点从瘦体重延伸到力量、移动功能或骨密度，抗肥胖药与肌肉药、骨质疏松药之间的边界会开始模糊。
不过值得强调的是运动不会被药物替代。阻力训练、足够蛋白和总体营养质量仍然是保肌的基础。药物真正有价值的场景，是在这些措施不足以抵消风险、患者无法充分运动，或临床需要更强的组织选择性时提供额外工具。把“保肌药”包装成不用运动的捷径，既不科学，也会把开发终点带偏。
未来：会从BMI和体重走到“组织选择性”吗？
如果只看2026年的数据，答案已经有一点轮廓。Bimagrumab可以让92%左右的减重来自脂肪；Apitegromab能在总减重近似的情况下把瘦体重损失削掉一半；再生元在尝试把Myostatin和Activin A一起压制；Hanmi则把UCN2和选择性Myostatin肽做成两条不同产品线。大家其实都在争同一个新指标：同样减10公斤，谁能让其中9公斤更接近脂肪，而不是6到7公斤。
但要成为标准治疗，仍有三个门槛。第一，DXA上的瘦体重必须证明与病人真正关心的功能结果相关。第二，长期阻断肌肉生长抑制信号的安全性要经得住数年使用，而不是24到72周。第三，组合疗法必须算得过经济账。一个肥胖患者长期同时使用昂贵多肽和单抗，支付方是否接受，是和药效同样现实的问题。
对CDMO和药物开发行业来说，这反而带来新的组合机会：长效多肽 + 单抗、长效多肽 + 另一条代谢肽、口服小分子 + GLP-1，以及未来可能的固定给药周期协同。产品竞争也会从“谁的GLP-1更强”变成“谁能围绕GLP-1建立体成分、肌肉、骨骼和长期维护的组合生态”。
结 语
GLP-1类药物已经改变了肥胖治疗的第一阶段：把“能不能减下来”变成了一个越来越容易回答的问题。第二阶段更难，因为体重秤上的每一公斤“不再等价”。
现在的数据还不支持把所有GLP-1使用者都定义为“肌肉流失患者”，也不支持制造“GLP-1导致肌少症”的普遍恐慌。但当15%到25%的减重成为现实，尤其在老年、衰弱、肌少型肥胖和快速大幅减重人群里，保留肌肉与功能已经足以成为独立的临床和商业目标。
2026年最重要的变化，是这个方向不再只有理论：Bimagrumab和Apitegromab已经发表人体II期数据，再生元和Veru在继续往功能终点推进，Hanmi的HM17321进入I期并完成大型全球授权，HM500197又把选择性Myostatin抑制肽带入临床前竞争。
GLP-1时代的下一枚重磅炸弹，或许不再只是把体重数字压得更低，而是把减重这件事做得更聪明：减掉的主要是脂肪，留下的是肌肉，是力量，是站起来、走出去、继续生活的能力。
参考资料:
1.Wilding JPH et al. Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity: Exploratory Analysis of STEP 1. J Endocr Soc. 2021.
2.Look M et al. Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study. Diabetes Obes Metab. 2025. PMID 39996356.
3.GLP-1 Receptor agonist therapy and skeletal muscle: narrative review with implications for older adults. 2026. PMID 42633386.
4.Wilding JPH et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: STEP 1 extension. Diabetes Obes Metab. 2022.
5.Prokopidis K et al. Weighing the risk of GLP-1 treatment in older adults: Should we be concerned about sarcopenic obesity? J Nutr Health Aging. 2025.
6.Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine. 2026.
7.Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: randomized phase 2 EMBRAZE trial. Nature Medicine. 2026.
8.Regeneron. Phase 2 COURAGE: Trevogrumab ± Garetosmab with semaglutide, 26-week results. 2025.
9.Veru. Phase 2b QUALITY topline results: Enobosarm + semaglutide. 2025.
10.ClinicalTrials.gov. NCT07219589: HM17321 Phase 1 study.
11.Hanmi Pharmaceutical. HM17321 pipeline page. Accessed 2026-09.
12.Hanmi Pharmaceutical. Exclusive licensing deal with Genentech for HM17321. 2026-08-24.
13.Choi J et al. HM500197, a de novo-designed long-acting peptide Myostatin inhibitor. Diabetes. 2026;75(Suppl 1):3073-LB.
14.Scholar Rock Q1 2026 / corporate update: partnership strategy after positive EMBRAZE proof-of-concept.
15.Veru. Phase 2b PLATEAU clinical program update, Aug 2026; NCT07446998.
