长久以来，小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中恶性程度最高的亚型之一，虽在肺癌整体比例中占比不足20%，但其增殖速度快、早期远处转移、复发率高的特征却尤为显著，且由于缺乏明确的高频驱动基因突变，精准靶向治疗长期难以切入，SCLC 的治疗在长达40年的时间里几乎停滞于化疗时代。
直到最近十年间，免疫治疗、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性 T 细胞衔接器（TCE）等新技术的涌入，SCLC 的治疗格局才逐渐开始迭代，即从一线标准方案的改写，到后线治疗的多元破局，再到全程管理理念的升级，逐步走出了“化疗独大”的单一困境。
而不可忽视的是，SCLC 的治疗格局变革的过程中，既有改写临床实践的里程碑式突破，也有屡败屡战的研发低谷与试错，故事的每一段推进，都对应着未被满足的临床需求与生物技术迭代的同频共振。
拓扑替康：化疗时代的二线金标准与疗效天花板
1998年以前，SCLC 的一线化疗框架虽已成型，但对于复发后的二线治疗，全球却并无任何一款药物获得监管机构批准，化疗复用是彼时的唯一手段。因此，彼时全球对于抗癌药的研发热情极高。
20世纪50年代末，美国 NCI 启动大规模植物筛选，寻找抗肿瘤物质。1966年，Monroe Wall 与 Mansukh Wani 从喜树的树皮、枝干中分离得到喜树碱（Camptothecin），动物实验显示强大抗肿瘤活性。
但随着后续研究中疗法不溶于水与不可控毒性的特性被发掘，喜树碱也因此被短暂打入冷宫。直到后来靶点 DNA 拓扑异构酶 I（Topo I）以及作用机制被揭示，既让沉寂二十年的喜树碱重新成为全球抗癌研发热点，也奠定了拓扑替康诞生的前提。
1988年，美国 NCI 联合 SmithKline Beecham（后来GSK）团队，对喜树碱母核做半合成修饰，不仅使其水溶性大幅提升，更使其毒性变得更可预测，拓扑替康就此诞生，并于1998年获批用于治疗二线 SCLC，成为全球首个 SCLC 二线疗法。
当然，作为该治疗领域首款疗法，其局限性也同样显著，一者是疗效天花板，拓扑替康单药用于铂耐药复发小细胞肺癌，客观缓解率约2.4%-11%，中位总生存3.8-4.7个月[1]；二者是作用机制属细胞毒性范畴，血液毒性虽可能，但亦突出。这些固有局限，既是化疗时代的缩影，也成为后续免疫治疗、生物制剂研发的核心突破方向，即如何在拓扑替康的基础上，进一步提升后线疗效、降低毒性、延长生存，成为 SCLC 领域近二十年的核心命题。
免疫联合疗法：登顶一线标准，开启免疫时代
继20世纪90年代拓扑替康改写二线治疗格局后，SCLC 领域第二次重大变局当属2019年免疫疗法登顶一线标准。
彼时，IMpower133 与 CASPIAN 两项重磅 Ⅲ 期临床研究相继公布阳性结果，证实免疫联合化疗可显著改善广泛期 SCLC 患者的总生存，彻底打破了“化疗独大”的一线治疗格局，标志着 SCLC 正式进入免疫治疗时代。
首先，IMpower133 研究评估了“阿替利珠单抗联合卡铂 + 依托泊苷”对比单纯化疗一线治疗广泛期 SCLC 的疗效与安全性。结果显示，免疫联合组中位 OS 达到12.3个月，较化疗组的10.3个月显著延长2个月，死亡风险降低30%；12个月 OS 率为51.7%，首次让半数以上广泛期患者生存超过1年。基于该研究，阿替利珠单抗联合化疗成为全球首个获批的 SCLC 一线免疫治疗方案。[2]
其次，CASPIAN 研究进一步验证了免疫联合的价值：度伐利尤单抗联合化疗组中位OS 达到12.9个月，较化疗组的10.5个月延长2.4个月，2年 OS 率达到22.9%，实现了长期生存的突破。该研究同时证实，免疫联合化疗的安全性与单纯化疗相当，未出现新的安全性信号。[3]
两项研究共同奠定了免疫联合化疗作为广泛期 SCLC 一线标准治疗的地位，其意义不仅在于生存数据的提升，更在于治疗范式的根本转变（细胞毒性杀伤→肿瘤免疫应答），为后续的维持治疗、后线精准治疗搭建了全新的框架。
芦比替定：化疗新药的“生不逢时”的尴尬定位
与免疫治疗改写一线治疗格局同期，部分药企却仍在继续探寻传统疗法的新药魅力，而一款化疗新药“芦比替定”的获批，却折射出治疗范式转移下化疗新药的尴尬处境。
图片来源：参考来源[4]
作为与拓扑替康同属的细胞毒性药物大类，芦比替定乃是一种新型烷化剂，可通过抑制转录过程并诱导DNA双链断裂发挥抗肿瘤作用。2020年，基于一项Ⅱ期研究数据（后线治疗 SCLC 的 ORR 为35%，DOR 为5.3个月）被 FDA 加速批准用于铂类化疗后进展的转移性 SCLC，成为拓扑替康之后近26年来唯一获批用于复发 SCLC 的新分子实体。[4]
彼时，市场大多将其作为临床上“拓扑替康”的迭代，但可惜，随着后续其 Ⅲ 期确证性研究 LAGOON 中单药或联合伊立替康在 OS 数据上均未达到主要终点，最终在说明书上将该适应症删除，替代拓扑替康成为二线金标准的愿望彻底落空。
而其发展境遇也成为 SCLC 治疗范式从化疗转向精准生物治疗的时代注脚。
DLL 靶点：从 ADC 折戟到双抗 TCE 封神
如果说二线 SCLC 治疗中拓扑替康的诞生是“变革”，那么后来的 DLL 靶点的破局则应当是领域治疗的“新生”。
作为 SCLC 最具标志性的靶点，DLL 约在85%～96%的 SCLC 肿瘤细胞表面高表达，而正常组织几乎不表达，是理论上的绝佳治疗靶标之一。但从2015年首次被证实在 SCLC 肿瘤细胞表面高表达的10余年里，其赛道前半段却依旧充满艰辛。
彼时，全球首款 DLL3 ADC 药物 Rova-T（Rovalpituzumab Tesirine）因早期 Ⅰ 期研究中高达18%的 ORR 被寄予厚望，但却最终折戟于 Ⅲ 期临床（二线治疗对比拓扑替康，中位 PFS 反而更短（3.0 vs 4.3个月），OS 也未体现优势，且伴随严重的胸膜积液、肝毒性等不良反应）。
究其失败原因，其主要源于早期 ADC 设计的短板，其 Payload 毒性过强导致治疗窗窄、Linker 稳定性不足引发脱靶毒性、抗原表达异质性下单药杀伤有限。
受消息影响，DLL3 ADC 赛道紧接着迎来较长一段时间的低迷，直到安进/百济神州共同开发的塔拉妥单抗出现，才让 DLL3 靶点真正“活过来”。其作为一款 TCE 疗法，机制上区别于 ADC 疗法，同时结合肿瘤细胞表面的 DLL3 与 T 细胞表面的 CD3，依靠将T细胞精准募集至肿瘤微环境并激活其杀伤功能，无需依赖内吞作用与 Payload 释放，作用机制更直接、更高效。
图片来源：参考来源[5]
全球 Ⅲ 期 DeLLphi-304 研究中，其针对一线铂类化疗失败的广泛期 SCLC 患者，将中位 OS 从传统化疗的8.3个月延长至13.6个月，降低40%死亡风险，客观缓解率（ORR）达到40%。成为 SCLC 二线治疗史上首个在 Ⅲ 期研究中显著延长总生存期的新药。[5]
基于此，2025年该药获 FDA 批准上市。
而从 DLL3 ADC 的失败，到 DLL3 TCE 的成功，既让 DLL3 靶点的成药性得到充分验证，也让后续更多创新疗法也在成败中看到了新的方向。
ADC 多点开花：后线治疗迎来多元新军
最近几年，随着ADC技术不断得到功能性验证，SCLC + ADC 赛道也在技术迭代中重新出发，围绕不同靶点的新一代 ADC 药物陆续崭露头角，形成了后线治疗“多点开花”的多元化格局，进一步丰富了 SCLC 的治疗选择。目前 SCLC 领域的 ADC 研发主要集中在三大主流靶点方向：
① B7-H3靶向ADC
作为在 SCLC 中高表达的免疫调节靶点之一，其虽不是最早入局 SCLC 领域的靶点，但却成为当下最可能率先成功的靶点。
目前全球已有近10款针对 SCLC 适应症的 B7-H3 靶向 ADC 进入了临床。其中，瀚森生物的 HS-20093、宜联生物的 YL-201 与第一三共制药/默沙东的 DS-9300 在 SCLC 适应症的临床阶段更是已步入注册申请阶段。
数据来源：药智数据（如有错误请指正，点击查看大图）
WCLC 2026 大会上，宜联生物的 YL201 与翰森制药的 HS-20093 携 TAISHAN-302、ARTEMIS-008 两项 Ⅲ 期研究登陆最高规格主席研讨会，头对头击败标准二线化疗拓扑替康，再次将赛道推向了市场顶点。
HS-20093 在 ARTEMIS-008 Ⅲ 期临床试验中，单抗组中位 OS 达18.5个月，对照组（拓扑替康）为10.3个月，差值达8.2个月，死亡风险相对降低54%（HR=0.46）。[6]
图片来源：WCLC大会报告
YL201 在 TAISHAN-302 的 Ⅲ 期临床试验中，单抗组中位 OS 达13.3个月，显著优于托泊替康对照组的9.4个月（HR：0.46，P<0.0001），死亡风险降低54%。[7]
图片来源：参考来源[7]
图片来源：WCLC大会报告
两款 B7-H3 靶向 ADC 的突破，既是 SCLC 二线治疗三十年来除 Tarlatamab 外的又一 OS 阳性证据，也是 ADC 领域在 SCLC 二线治疗领域的首次破门，至此， SCLC 二线治疗有望形成“双抗 + ADC”双雄并立的新格局。
② DLL3 靶向新一代 ADC
在拥有第一代 DLL3 ADC 的失败经验之后，新一代 DLL3 ADC 在偶联技术、Payload 与连接子上进行了重点优化。例如采用定点偶联技术提升药物均一性，选用拓扑异构酶 I 抑制剂等新型 Payload 增强旁观者效应，同时降低系统毒性。
部分在研药物在早期研究中已展现出优于第一代 ADC 的疗效与安全性，有望在后线治疗中占据一席之地。
再鼎医药 ZL-1310 作为其中的佼佼者。I 期临床数据显示，在二线 SCLC 患者中，1.6mg/kg剂量组 ORR 高达68%；更惊艳的是基线伴脑转移的患者，既往未接受脑部放疗者 ORR 达到80%；甚至7例经塔拉妥单抗治疗后进展的患者，仍有3例获得缓解。这意味着新一代 ADC 不仅有效，还能覆盖 TCE 耐药人群，形成序贯治疗的接力。目前 ZL-1310 已启动两项全球 Ⅲ 期临床试验，分别针对后线单药和一线联合免疫治疗。[8]
恒瑞医药 SHR-4849（IDE849）同样表现亮眼：≥2.4mg/kg剂量组中，复发性 SCLC 患者中位 PFS 达6.7个月，6个月 PFS 率55.3%，且安全性可控，血液学毒性低于同类产品。[9]
③ TROP2 靶向 ADC
除 B7-H3 与 DLL3 外，TROP2 作为 SCLC 中具备高表达特性的靶点之一，近年来亦有部分药企选择尝试，但大多数产品均为扩列产品，即在原有适应症的基础上，针对后线 SCLC 新适应症进行研究。
如戈沙妥珠单抗作为首个获批的 TROP2 ADC，在后线 SCLC 的 Ⅱ 期研究中显示出一定的抗肿瘤活性，ORR 约为20%，有望在未来为无 DLL3 表达的患者提供了新的治疗选择。
展望：SCLC 治疗的下一个十年
站在当下回望，SCLC 的治疗领域中几乎所有阶段性突破均是在近十年完成，历经化疗时代到免疫，再到 DLL3 双抗与 B7-H3 靶向 ADC 的跨越。虽创新成果显著，但仍有诸多核心痛点亟待破解，预计未来 SCLC 的治疗突破将围绕技术优化、机制解析与精准分型三大方向展开。
技术迭代：一方面，在 DLL3 × CD3 双抗之上，全球已有多款三特异性抗体（同时靶向 DLL3、CD3 与共刺激分子）、新型 TCE 结构正在研发中，有望进一步提升T细胞激活效率与肿瘤浸润能力，降低脱靶毒性；另一方面，随着 ADC 领域基础研究水平的上涨，新型 Payload、双靶点 ADC 等技术也有望进一步提升治疗窗与疗效，且持续向一线治疗场景推进。
耐药破解：随着当下对各种创新疗法的机制探索，免疫治疗耐药、化疗耐药作为 SCLC 长期生存的主要障碍。未来有望围绕肿瘤异质性、免疫抑制微环境、DNA损伤修复通路等方向，深入解析耐药机制，并探索联合治疗方案。
精准分型：在当下个性化治疗逐渐成为肿瘤治疗未来重大趋势的前提下，尤其是随着转录组学的发展，SCLC 已被划分为 SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-Y 等分子亚型，不同亚型的生物学特性、药物敏感性差异显著。未来，基于分子分型的精准治疗将成为核心方向：例如 SCLC-Y 型对免疫治疗更敏感，SCLC-N 型可能对 Bcl-2 抑制剂更敏感，真正实现“分型而治”。
此外，新型免疫检查点靶点、细胞治疗、肿瘤疫苗等前沿技术也在 SCLC 领域开展早期探索。但不可否认的是，SCLC 的新药治疗尚处于早期阶段，靶点匮乏、异质性强、耐药快等问题仍将长期存在，需要基础研究与临床转化的持续突破。
小 结
历经四十年探索迭代，SCLC 治疗已彻底打破化疗独大的传统格局，构建起免疫治疗锚定一线、TCE 与 ADC 在后线多点突破的多元诊疗体系，患者生存获益实现了标志性提升。
但靶点稀缺、肿瘤异质性强、耐药机制复杂等核心痛点仍未得到根本破解，长期生存患者占比依然偏低，临床仍存在大量未被满足的治疗需求。
未来行业将持续围绕技术迭代升级、耐药机制解析、分子精准分型三大方向深耕，推动 SCLC 治疗向个体化、长效化的精准诊疗阶段逐步演进。
参考来源：
1.Wang J, Zhang S. [Advances on treatment of limited-disease small cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2011 Oct; 14(10):811-8. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2011.10.08. PMID: 22008112; PMCID: PMC5999944.
2.FDA Approves Genentech’s Tecentriq in Combination With Chemotherapy for the Initial Treatment of Adults With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer
3.IMFINZI® (durvalumab) showed a sustained overall survival benefit in 1st-line extensive-stage small cell lung cancer in the Phase III CASPIAN trial
4.FDA Approval Summary: Lurbinectedin for the Treatment of Metastatic Small Cell Lung Cancer
5.Tarlatamab versus chemotherapy (CTx) as second-line (2L) treatment for small cell lung cancer (SCLC): Primary analysis of Ph3 DeLLphi-304.
6.Wang J, et al. Risvutatug Rezetecan Versus Topotecan in Relapsed SCLC: Primary Interim Results of Phase3 ARTEMIS008. WCLC 2026; Presidential Symposium, PL02.04, Sep 13, 2026.
7.宜联生物公布依康坦博妥塔单抗治疗复发性小细胞肺癌III期注册临床顶线数据
8.再鼎医药公布Zocilurtatug Pelitecan（前称ZL-1310）最新一期临床数据， 显示其成为同类首创用于小细胞 肺癌的靶向DLL3 ADC的潜力，并启动全球三期注册研究
9.2025 WCLC口头报告｜恒瑞创新药SHR-4849在复发性小细胞肺癌患者中的首次人体Ⅰ期研究结果披露
