【引言】
2025年06月06日，辉瑞/Arvinas宣布已向FDA递交PROTAC新药Vepdegestrant的上市申请，如果顺利获批，将成为全球首款PROTAC新药。这是PROTAC药物领域的里程碑，标志着PROTAC概念诞生的20多年后，这类创新疗法将进入全新阶段，必将引发新一轮的关注热潮。
【什么是PROTAC药物】
PROTAC药物，全称为蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera），是一种新型的小分子药物。其作用机制基于将靶蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记，并最终实现蛋白质的降解。PROTAC分子由三个关键部分组成：靶蛋白（POI）配体、E3连接酶配体以及连接体。靶蛋白配体负责特异性识别并结合目标蛋白质，而E3连接酶配体则通过与特定的E3泛素连接酶结合，促使目标蛋白被泛素化标记。随后，泛素化的目标蛋白进入蛋白酶体系统，最终被降解为短肽或氨基酸，如图1所示。
图1：PROTAC药物组成及作用机制【文献1】
【PROTAC药物发展历史】
①2001年，概念提出
Craig M. Crews团队首次提出PROTAC概念，利用细胞内天然的泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现目标蛋白的靶向降解，标志着药物研发从传统“抑制蛋白功能”转向“直接清除致病蛋白”的全新思路。
②2008年：首个小分子PROTAC设计
科学家成功设计出基于VHL和CRBN的小分子PROTAC，突破了早期多肽结构PROTAC的稳定性差、难以入胞等限制，为PROTAC的临床转化奠定了基础。
③2015年：动物体内验证
首次在动物体内验证了小分子PROTAC的蛋白降解能力，证明其在活体环境中的有效性，为后续临床研究提供了关键支持。
④2019年：进入临床试验
首个PROTAC药物ARV-110（靶向雄激素受体AR）进入临床试验，标志着PROTAC正式从实验室迈向临床阶段，开启了PROTAC的临床转化时代。
⑤2020年：临床概念验证
ARV-110和ARV-471（靶向雌激素受体ER）的I期临床试验初步数据表明，PROTAC在人类身上具有良好的耐受性、靶蛋白降解能力和抗肿瘤活性，验证了PROTAC的临床可行性。
⑥2021年：多款PROTAC进入临床
至少15个靶向性PROTAC药物进入临床阶段，覆盖癌症、自身免疫性疾病等多种适应症，PROTAC领域进入快速发展期。
⑦；2025年：首个PROTAC新药申请
Vepdegestrant（ARV-471）的新药申请（NDA）获美国FDA受理，若获批将成为首个上市的PROTAC药物，标志着PROTAC技术从理论到临床应用的全面突破。
图2： PROTAC 的发展时间线【文献2】
【PROTAC药物优势】
PROTAC的临床前研究和临床研究均表明：PROTAC具有较传统小分子药物更强的靶向性和更广泛的适应证，并且有着前所未有的优势和特点，如图3所示。【文献5】
图3: PROTAC相交于其他治疗策略的优势
【PROTAC药物存在问题】
PROTAC药物因其独特的结构设计，通常由靶蛋白配体、E3连接酶配体和连接链三部分组成，这种复杂的结构导致了其相对分子质量较大。普遍违背类药五规则中的多项指标，即当化合物结构具有5个以上的氢键供体、超过10个氢键受体、分子量大于500、log P大于5或可旋转键大于10时，化合物很可能具有较差的吸收或渗透性。PROTAC分子量高（一般在700-1200 Da之间）、溶解度差、渗透性低，这些都使得部分候选药物的口服生物利用度偏低，为提高体内口服生物利用度带来挑战，进一步为临床转化和商业成功带来了障碍。为此，研发人员必须优化PROTAC的物理化学和药代动力学性质。
为了解目前主流PROTAC药物的剂型情况，搜索了处于临床Ⅱ期及之后阶段的药物，结果如图3和图4所示，大部分PROTAC药物为口服药物，剂型为片剂或胶囊剂，但是只有申请上市的药物AR-471有较明确的制剂专利。
图4：申请上市和处于临床Ⅲ期PROTAC药物的剂型及制剂专利
图5：处于临床Ⅱ期PROTAC药物的剂型及制剂专利
3、药物合成的结构优化是解决PROTAC药物问题的主流手段
当前，制剂研发在PROTAC药物开发流程中的参与度相对较低，通常被视为后期辅助性工作。而药物合成阶段在PROTAC药物的开发中扮演着至关重要的角色，尤其是在提升药物生物利用度和稳定性方面。通过结构优化等手段，研究人员能够显著改善PROTAC药物的性能。例如：①优化连接子结构，提高PROTAC渗透性和代谢稳定性将柔性聚乙二醇（PEG）替换为刚性芳环，显著降低TPSA、提高clogP。刚性疏水连接子（如芳环、螺环）可平衡渗透性，提升药物分子与靶标结合的能力，突破传统PEG连接子的高TPSA-低clogP 瓶颈；MW控制（＜900）进一步规避大分子 PROTAC 的递送限制。②减少E3 泛素连接酶配体的相对分子质量PROTAC 的性质与所选E3泛素连接酶配体的类型密切相关。目前，临床试验的口服PROTAC全部为CRBN配体。与VHL配体相比，CRBN配体体积较小，MW更低，这使得含CRBN 配体的PROTAC 在口服吸收方面具有更好的生物利用度。③探索新型E3 泛素连接酶配体。④此外，计算机辅助设计技术的应用进一步推动了PROTAC分子的优化过程。例如，基于神经网络的预测系统可用于筛选具有良好降解效果的分子，从而提高药物研发的成功率，并缩短研发周期。因此，药物合成阶段不仅是PROTAC药物开发的核心环节，也是解决其生物利用度和稳定性问题的关键所在。
4、制剂研发在提高PROTAC药物生物利用度中所做的努力
目前制剂在PROTAC药物提升生物利用度方面的作用绝大多数还在很早期的阶段，有一些研究人员丰富了生物利用度的判断标准、也有一些学者，通过固体分散体技术、新型的递送系统等，在提升PROTAC药物生物利用度方面取得了一定的成绩。
4.1、优化化合物生物利用度处方前判断依据
Keith R. Hornberger与Erika M. V. Araujo在文献中【文献6】根据 Arvinas 数据库中1806 个 PROTAC 化合物的物理化学性质和大鼠IV 和 POPK 数据在传统的 Ro5和超越五法则（bRo5）基础上，展示了 PROTAC 在这些经验定义的化学空间区域中口腔吸收截止值的，位置如图5所示。该规则为后续口服 PROTAC 的设计提供了思路和指导。
图6: Ro5、bRo5、PROTAC口服吸收的理化性质上限
4.2、随餐给药改善溶解度
Pike等在临床研究中发现，溶解度是PROTAC类药物口服生物利用度的核心决定因素。例如，ARV-110在空腹模拟肠液中溶解度仅为0.01g/L，但餐后含胆汁盐的肠液使其溶解度激增120倍至1.2g/L，胶束粒径从150nm缩小至20nm，跨膜效率显著提升；动物实验数据显示，随高脂饮食给药后，ARV-110的Cmax和AUC均提高2.8倍，生物利用度从4.2%升至11.8%。机制分析表明，胆汁盐通过形成纳米胶束降低临界胶束浓度，突破药物溶解阈值，并通过小粒径胶束增强胞吞作用。这一结果提示 PROTAC 在进食后给药可能会获得更好的体内药物暴露。ARV-110和ARV-471的临床试验设计也揭示了这2种PROTAC分子的Ⅰ期临床给药模式为每日1次，随餐给药，这种给药模式为提高口服生物利用度提供了参考。
4.3、固体分散体ASD
Postgese 及其同事探索了通过固体分散体（ASD）来提升PROTAC ARCC-4的溶解度。使用Eudragit® L 100-55（EL 100-55）和HPMCAS（L 级）为聚合物，通过真空压缩成型（VCM）制备ASD，在整个溶解期内实现了 ARCC-4 显著的过饱和且无沉降。【文献6】
深圳市药欣生物科技有限公司在其专利中，用无定形固体分散体(ASD)改善ARV-110和ARV-471口服利用度，使用HPMCAS与磷脂制备三元SD，把ARV-471口服生物利用度F%由16%提高到40%，，将ARV-110的口服生物利用度由19%提高到是92%。【文献7】
4.4、仿生纳米颗粒
由于 PROTAC 膜穿透力差以及非靶向递送可能导致不想要的“离靶”副作用，将这些细胞降解效应转化为临床应用一直困难。范等人成功开发了一种智能纳米药物递送系统（CM8988-PIPD），采用仿生策略进行PIPD的靶向递送。仿生纳米颗粒展现出明显的球形结构，平均尺寸约为124.8纳米。用癌细胞膜包覆纳米颗粒，使 CM8988-PIPD 在体内具有优异的血清稳定性、受控的药物释放特性、良好的生物相容性和免疫相容性，以及增强了同源 PC 细胞的靶向能力
4.5、自乳化药物递送系统
Rathod 等人利用 ARV-825 作为 PROTAC 分子开发了 PROTAC 载荷自纳米乳化预浓缩液，显著提升了在水溶液和生物相关培养基中的溶解度。
4.6、创新性递送机制
大分子药物的有效性通常受限于其细胞膜通透性较差。除了PROTAC进行结构改造以增强这一特性外，持续的研究还集中在开发创新的配方和递送机制（见图6、图7）。【文献4】开发PROTACs"前药"(pro-PROTAC)的新兴策略，通过提供PROTAC分子的可控释放来解决其固有局限性，从而增强靶向暴露并可能扩展这一突破性技术的临床应用。目前较新的PROTAC前药有光控-PROTACs、细胞内点击形成的蛋白水解靶向嵌合体 (CLIPTAC)、叶酸 PROTAC、活性氧（ROS）PROTAC、缺氧激活的 PROTAC、放疗激活的 PROTAC (RT-PROTAC)、半导体聚合物纳米 PROTAC (SPNpro)、聚合Poly-PROTAC等【文献1】
图7：PROTACs"前药"(pro-PROTAC)策略
图8：PROTACs"前药"(pro-PROTAC)策略的优缺点
总结
PROTAC技术平台作为靶向蛋白降解领域的革命性突破，展现出巨大的临床转化前景。随着CRBN/VHL等新型E3连接酶配体的发现和分子设计技术的进步，越来越多的PROTAC候选化合物正加速进入临床研究阶段，预示着该领域即将迎来爆发式发展。然而，我们必须清醒认识到，PROTAC药物固有的理化特性缺陷—尤其是分子量过大导致的低生物利用度问题，仍然是制约其临床转化的关键瓶颈。这一挑战需要研发人员持续关注并系统优化：一方面要继续深化结构改造策略，包括连接子工程、配体优化等分子层面的创新；另一方面更要重视制剂技术的协同突破，通过固体分散体、纳米递送系统、前药设计等多元化手段提升药物的溶解性和吸收效率。只有将结构优化与制剂开发紧密结合，形成"分子设计-剂型优化"的全链条研发体系，才能真正释放PROTAC技术的治疗潜力，为患者带来更多突破性疗法。
参考文献
【文献1】Recent Advances in the Development of Pro-PROTAC for Selective Protein Degradation。Fady Hakem 1, Ahmad Abdelwaly
【文献2】Design and development of PROTACs: A new paradigm in anticancer drug discovery。Vishal Mathur , Mukund Jha
【文献3】PROTAC Degraders in Clinical Trails: 2025 Update。
【文献4】Targeted protein degradation: advances in drug discovery and clinical practice。Guangcai Zhong, Xiaoyu Chang
【文献5】口服蛋白降解靶向嵌合体药物的研究进展
【文献6】Physicochemical Property Determinants of Oral Absorption for PROTAC Protein Degraders
【文献7】专利：PROTAC化合物的药物组合物及其用途；CN 119604285 A
