一种创新的基因编辑策略，通过重编程免疫系统本身，可能为身体制造治疗性蛋白（包括某些天然难以产生的高效抗体）开辟新途径。该研究发表在《科学》期刊上，表明编辑少量干细胞可以导致持久、可增强的抗体生产，足以保护小鼠免受致命流感感染。
这些发现作为一个概念验证，证明免疫系统可以被重新用作一个蛋白质生产平台——最终不仅支持感染性疾病，还能支持遗传性蛋白缺乏、代谢紊乱、自身免疫病和癌症的治疗。
“我们的目标是单次注射即对基因组产生永久性影响，使身体能够制造感兴趣的蛋白，”Michel Nussenzweig分子免疫学实验室的研究助理教授Harald Hartweger说。“这种蛋白可以是一种普遍保护性抗HIV或抗流感的抗体，也可以是任何治疗性蛋白。”
一种新方法
虽然疫苗对许多感染性疾病有效，但HIV等病原体提出了独特的挑战。传统疫苗将免疫系统暴露于抗原，促使B细胞进化出识别威胁的抗体。当病毒展示稳定且可及的靶点时，这种方法成功。然而，HIV善于逃避，将其最脆弱的区域隐藏在类似身体自身组织的糖分子后面，免疫系统在很大程度上忽略这些糖分子。
能够识破这种伪装并绕过这些屏障的广泛中和抗体非常罕见。这类抗体仅在漫长而复杂的突变过程后由罕见的前体细胞产生。大多数人即使通过精心设计的疫苗接种方案接触抗原，也永远不会产生此类抗体。
研究人员尝试了各种克服这些限制的策略。一些人施用一系列疫苗来训练B细胞产生罕见抗体，但成功有限。其他人则想通过基因编辑成熟的B细胞来产生广泛中和抗体，从而完全绕过免疫训练。这起效了，但反应被证明是短暂的。即使是编辑过的B细胞反应最终也会消失。
为了寻找一种有效、持久的方法，Nussenzweig、Hartweger及其同事将注意力转向更上游的位置。他们想知道，不是编辑成熟的免疫细胞，而是能否将产生广泛中和抗体的指令永久性地安装在产生B细胞的造血干细胞中。
如果这些干细胞被正确编程，那么它们后来产生的每一个B细胞都将携带相同的产生广泛中和抗体的蓝图，随时准备通过疫苗接种激活。而且由于免疫系统天生会扩增稀有细胞，这种方法不需要完美。即使是非常少量的成功编辑的干细胞，也能产生强大、持久的免疫反应。
“免疫系统是低效的，它产生大量的细胞来保护自己，”Hartweger说。“我们希望利用免疫系统扩增有用的稀有细胞的能力。”
抗体及其它
作为概念验证，该团队使用CRISPR基因编辑工具，将产生罕见保护性抗体的遗传蓝图直接插入小鼠的造血干细胞和祖细胞中。一旦移植回小鼠体内，编辑过的干细胞就会产生经过编程、能够产生工程化抗体的B细胞。然后，传统的疫苗接种将作为触发器。
它奏效了。即使只编辑了几十个干细胞，疫苗接种也会触发稀有细胞扩增、成熟为浆细胞，并产生大量的抗体，这些抗体能够长期持续，并在必要时可被增强。
工程化的B细胞表现得像正常的免疫细胞，甚至提供了疾病保护。经过工程化以产生一种广泛中和流感抗体的小鼠，幸免于原本致命的流感感染。
团队继续证明了他们新型平台的通用性。工程化的B细胞能够分泌非抗体蛋白，这指向了治疗由缺失酶或其他必需蛋白引起的遗传病的潜在应用。
研究人员还表明，携带不同抗体指令的干细胞可以组合，使单个免疫系统能够同时产生多种抗体——这种方法可以限制病毒逃逸，并最终导致对快速突变的病原体（如HIV）的功能性治愈。团队还表明，使用相同方法编辑的人类干细胞产生了功能性免疫细胞，提供了该平台有朝一日也能在人类中工作的关键可行性证明。
从概念验证到临床
总之，这些发现指向了一种利用免疫系统的全新方式——这种方式在其源头编程长期的治疗性蛋白生产，而不是依赖不确定的免疫训练过程。
“我们已经研究困难的抗体问题一段时间了——HIV、肝炎，并且通常试图理解免疫系统如何产生抗体，”Nussenzweig说。“当前的研究提出了针对抗体问题的一种变通方法，一种绕过我们可能永远无法获得通用HIV疫苗的可能性的方法，同时仍然提供一个有希望的、持久的解决方案。”
接下来，团队计划从概念验证走向临床。未来的工作将在非人灵长类动物中测试该方法，评估对HIV的保护效果，并探索这种在B细胞中效果良好的策略是否也能应用于T细胞。
但意义远远超出感染性疾病，指向一个可用于任何疾病长期治疗的通用平台。
“我们想找到制造任何蛋白的方法，”Hartweger说。“当然有HIV抗体，但也有解决蛋白缺乏和代谢病的方案，以及治疗炎症性疾病或流感的抗体，或者抗癌抗体。这是朝着那个方向迈出的一步，展示了制造救生蛋白的可行性。”（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Harald Hartweger et al, B lymphocyte protein factories produced by hematopoietic stem cell gene editing, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz8994.
