急性髓系白血病（AML）中异常的表观遗传修饰严重限制了免疫治疗效果。砷离子可在生物体内发生价态转变，表现出优异的类酶催化活性，在强化双重表观遗传调控中发挥关键作用。
2026年4月10日，北京中医药大学倪健、董晓旭共同通讯在Biomaterials 上在线发表题为A biomimetic arsenic-based nanozyme enhances dual epigenetic regulation to improve the efficacy of immunotherapy for acute myeloid leukaemia的研究论文。该研究设计构建了一种仿生砷基纳米酶（As/ZIF-8@M），兼具白血病细胞识别吞噬能力与骨髓归巢效应，可实现高效表观遗传调控。
该纳米酶进入AML细胞后，通过砷离子（As³⁺与As⁵⁺）的价态转换发挥类过氧化物酶（POD）和类谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）活性，从而精准调控DNA甲基化与精氨酸甲基化。这一过程进一步激活cGAS-STING通路，逆转AML免疫抑制微环境，增强PD-L1抑制剂的治疗效果，最终提升白血病免疫治疗效果。
该研究首次构建了基于催化作用重塑AML微环境的仿生砷基纳米酶，实现双重表观遗传调控强化，为提升白血病免疫治疗效果奠定了基础。
急性髓系白血病（AML）是一类恶性造血系统肿瘤，以造血干细胞分化异常为特征，表现为骨髓、外周血及髓外组织中未成熟髓系原始细胞发生失控性克隆增殖。与局限性实体瘤不同，AML具有全身播散特性，循环白血病细胞与白血病干细胞（LSCs）的存在严重削弱了局部治疗手段的疗效。
造血干细胞移植（HSCT）虽有望实现根治，但受限于较高的并发症发生率与死亡率。尽管基因组与表观基因组分析技术的进步推动了新型靶向药物的应用，仍有约50%的患者出现复发，五年总生存率不足30%，凸显了研发更安全、更有效治疗方案的迫切需求。
表观遗传修饰可在不改变DNA序列的前提下调控基因表达，这类分子改变通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等机制参与白血病发生过程，通过沉默抑癌基因、激活致癌通路共同推动白血病的发生发展。AML细胞中普遍存在异常的DNA甲基化与组蛋白修饰。
因此，采用表观遗传治疗有望逆转异常的基因表达模式，重建细胞正常功能。DNA甲基化抑制剂如阿扎胞苷、地西他滨已广泛用于AML临床治疗，这类药物可抑制DNA甲基转移酶（DNMTs），降低抑癌基因启动子区域的5-甲基胞嘧啶（5mC）水平，进而诱导AML细胞凋亡。
蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMTs）可催化组蛋白精氨酸残基的单甲基化与去甲基化，参与白血病发病的表观遗传调控。在氧化应激状态下，活性氧（尤其是羟基自由基）可直接损伤DNA，降低其接受甲基修饰的能力。因此，实现高效表观遗传调控需要对AML细胞的氧化还原稳态进行干预。
图1 As/ZIF-8@M的免疫激活效应示意图（摘自Biomaterials ）
纳米酶作为人工构建的纳米催化剂，可模拟天然酶的催化活性，具有高度多功能性。Fe₃O₄纳米颗粒是经典的类过氧化物酶（POD）纳米酶，其类酶活性主要源于酸性条件下的Fenton反应，伴随Fe²⁺被氧化为Fe³⁺。
无机砷在自然界中主要以三价（As³⁺）和五价（As⁵⁺）两种价态存在，已有研究证实砷的价态可在特定微环境中相互转化。据此作者提出，无机砷的价态转变过程同样可能产生类似的纳米酶活性。在哺乳动物体内，无机砷主要通过甲基化生成单甲基砷酸与二甲基砷酸实现解毒，该过程以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体。
SAM大量消耗后会导致S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）蓄积，通过反馈抑制调节DNMTs活性，这一生化过程通常与砷的价态转化相关。尽管砷类无机药物具有治疗潜力，但其在有机纳米载体中载药效率低、稳定性差。作为类金属元素，砷易于形成高载药量、高稳定性的无机复合物，可有效解决稳定性问题。
砷因广谱抗癌特性在中医药领域被广泛研究，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三氧化二砷注射液作为难治性急性早幼粒细胞白血病（APL）的一线治疗方案。但砷剂治疗仍存在毒副作用大、靶向性差等问题。
目前已开发多种砷剂递送系统，包括脂质体、聚合物胶束、白蛋白纳米粒、二氧化硅纳米球、金属有机框架纳米颗粒等，在一定程度上改善了砷剂的应用局限。该研究将砷盐负载于ZIF-8金属有机框架（MOF）中，构建了协同治疗平台，可强化双重表观遗传调控，进而提升肿瘤免疫治疗效果。
该研究构建了一种仿生纳米酶（As/ZIF-8@M），兼具类过氧化物酶（POD）与类谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）活性，可同时调控DNA甲基化与精氨酸甲基化，从而增强AML免疫治疗效果。选用C1498细胞膜作为仿生涂层、ZIF-8作为载体，赋予纳米酶优异的生物相容性、骨髓特异性靶向能力与化学稳定性，在最大化疗效的同时降低毒副作用。
机制上，As/ZIF-8@M通过类POD与类GSHOx活性产生活性氧并消耗谷胱甘肽，破坏AML细胞氧化还原稳态，进而实现对DNA甲基化与精氨酸甲基化的强效调控。该治疗体系还可激活cGAS-STING通路，触发T细胞介导的免疫应答。
据作者所知，这是首个基于砷剂纳米酶平台强化白血病免疫治疗的研究，为拓展纳米酶在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新参考。
参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226002395?via%3Dihub
