铜死亡是一种新近被定义的线粒体依赖性细胞死亡方式，由铜离子蓄积所触发，但其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）及舒尼替尼耐药中的作用尚不明确。
2026年4月28日，武汉大学陈志远、刘修恒共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为USP15 stabilizes c-Myc to drive sunitinib resistance by suppressing cuproptosis in clear cell renal cell carcinoma的研究论文。
本研究发现，去泛素化酶USP15可抑制铜死亡，并促进ccRCC产生舒尼替尼耐药。机制研究表明：USP15通过在c-Myc蛋白第143、289位赖氨酸位点介导K48连接去泛素化，稳定c-Myc蛋白；进而转录上调PDK1、PDK3、PDK4表达，抑制DLAT与丙酮酸脱氢酶活性，最终使肿瘤细胞产生铜死亡抵抗。
相反，E3泛素连接酶MYCBP2可促进c-Myc发生K48连接泛素化并介导其降解，从而拮抗USP15的功能。舒尼替尼处理可诱导细胞出现铜死亡特征；而耐药细胞中USP15表达上调，能够逆转这一效应。
敲低USP15或采用依来司莫-铜（ES-Cu）/双硫仑-铜（DSF-Cu）干预，可在体内外模型中有效恢复肾癌细胞对舒尼替尼的敏感性，且无明显全身毒性。
综上，本研究证实USP15是调控铜死亡与舒尼替尼耐药的关键分子；同时表明激活铜死亡有望成为克服ccRCC酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的潜在治疗策略。
2022年全球肾细胞癌（RCC）新发病例约40万例，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）为最主要组织亚型。在过去十年中，RCC的治疗策略取得了显著进展，从高剂量细胞因子治疗结合外科切除，转向靶向治疗、免疫治疗和联合治疗的应用。
在晚期ccRCC的一线治疗中，舒尼替尼已被证明是晚期ccRCC患者最有效且最广泛使用的药物。但仍有相当一部分患者存在原发耐药，或在治疗6～15个月内产生获得性耐药。因此，阐明舒替尼耐药机制对于在高级RCC中开发更有效、更持久的治疗策略至关重要。
已有研究证实，舒尼替尼可诱导肿瘤细胞发生铁死亡-一种由脂质过氧化过度激活介导的程序性细胞死亡。这提示舒尼替尼还可能激活其他代谢相关细胞死亡通路；而铜死亡作为一种全新发现、由铜过载触发的程序性细胞死亡，成为极具研究价值的潜在通路。
细胞内铜离子可与TCA循环中的硫辛酰化组分结合，导致铜结合型硫辛酰化线粒体蛋白聚集，进而造成铁硫簇（Fe-S）耗竭，引发蛋白毒性应激，最终诱导细胞死亡。铜死亡自2022年被发现以来，其启动、发展及终结的分子机制仍尚不明确；其在透明细胞肾细胞癌发生发展及舒尼替尼耐药中的作用，也亟待深入探究。
泛素化是核心的翻译后修饰方式，调控多种细胞生物学过程。去泛素化（DUB）与E3泛素连接酶共同调控泛素化-去泛素化动态平衡，对维持蛋白稳态、驱动肿瘤进展具有关键作用。越来越多研究表明，泛素信号紊乱与铜死亡密切相关。
尽管已有上述研究进展，但去泛素化酶与E3泛素连接酶如何调控铜死亡、以及是否参与透明细胞肾细胞癌舒尼替尼耐药，目前机制仍不清楚，也是肿瘤耐药研究领域亟待填补的空白。
基于上述研究背景，本研究筛选并证实USP15是调控透明细胞肾细胞癌铜死亡与舒尼替尼耐药的关键分子。已有研究表明USP15可通过调控多种底物蛋白参与多种肿瘤进展：在三阴性乳腺癌中，USP15通过稳定PARP1蛋白促进肿瘤进展，而PARP1也是多种恶性肿瘤增殖的关键驱动因子；另有研究报道，USP15可稳定TBX3蛋白，重激活胚胎调控程序、介导上皮去分化，进而维持肿瘤恶性表型。
图形摘要（图源自Cell Reports ）
本研究证实，USP15/MYCBP2共同平衡细胞内c-Myc蛋白泛素化水平，进而调控下游PDK1、PDK3、PDK4的转录激活。同时发现，PDK1/3/4可使铜死亡相关蛋白DLAT发生磷酸化，增强DLAT磷酸化水平，并进一步促进其经泛素化途径降解。
此外，本研究明确了铜死亡在舒尼替尼诱导细胞死亡中的重要作用，证实逃逸铜死亡是透明细胞肾细胞癌产生舒尼替尼耐药的核心机制之一。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117328
