肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是结直肠癌（CRC）免疫治疗取得疗效的主要障碍。
2026年5月28日，华东师范大学卢伟强、刘明耀共同通讯在Cell Reports（IF=8.1）在线发表题为Targeting EP2/EP4-driven expansion of suppressive VSIG4high macrophages overcomes immunotherapy resistance in colorectal cancer的研究论文。本研究证实，敲除前列腺素E₂（PGE₂）受体EP2/EP4可显著增强CRC肿瘤对抗程序性死亡受体1（anti-PD-1）疗法的敏感性。
本研究还研发出强效口服型EP2/EP4双重拮抗剂TP-18。TP-18可有效清除高表达VSIG4的强免疫抑制型TAMs亚群，增强细胞毒性CD8⁺T细胞对CRC肿瘤的杀伤作用。机制上，TP-18通过抑制EP2/EP4-Gαs-PKA信号通路，下调VSIG4表达。荷瘤小鼠CRC组织中的VSIG4 highTAMs呈现显著的免疫抑制表型，在CRC及其他肿瘤患者体内也检测到同类细胞亚群。在CRC小鼠模型及患者来源肿瘤免疫类器官模型中，TP-18均可提升anti-PD-1疗法的疗效。
综上，靶向干预由EP2/EP4介导的VSIG4 highTAMs扩增，有望成为克服肿瘤免疫治疗耐药的有效策略。
结直肠癌（CRC）是全球致死率第二、发病率第三的恶性肿瘤，已成为严峻的公共卫生问题。免疫检查点阻断疗法（ICB）彻底改变了多种肿瘤的标准治疗方案，也让免疫治疗在CRC的应用展现出巨大前景。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）依据多项二期临床试验结果，批准抗PD-1抗体帕博利珠单抗用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）型CRC患者，该类患者约占全部CRC病例的15%。
但近期一项针对MSI-H型CRC的三期临床试验显示，相较于传统化疗，帕博利珠单抗并不能显著延长患者总生存期。此外，其余85%微卫星稳定（MSS）型CRC患者，普遍对现有ICB疗法耐药。这表明亟需研发新型免疫调控策略，以提升CRC免疫治疗效果。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞。临床前研究与转化医学研究证实，具有强免疫抑制功能的TAMs亚群是推动肿瘤进展、造成免疫治疗耐药的关键因素。
这类细胞会上调精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸、产生活性氧/活性氮（ROS/RNS），并高表达免疫检查点分子PD-L1，进而抑制T细胞活化及效应功能。大量研究表明免疫抑制型TAMs数量偏高是患者预后不良的标志。以上证据提示，选择性靶向免疫抑制型TAMs亚群，有望克服肿瘤免疫治疗耐药问题。
图形摘要（图源自Cell Reports ）
本研究证实，EP2/EP4信号通路可促进具有免疫抑制作用的VSIG4 highTAMs扩增。通过基因手段或药物阻断EP2/EP4活化，能够清除该免疫抑制细胞亚群，进而增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。在同源小鼠肿瘤模型及患者来源肿瘤免疫类器官（PDTIOs）模型中，使用TP-18双重阻断EP2/EP4，可显著提升耐药肿瘤对抗PD-1疗法的敏感性。研究还发现，VSIG4 high免疫抑制型TAMs亚群广泛存在于多种人类实体肿瘤中。
综上，靶向抑制由EP2/EP4介导的VSIG4 high TAMs扩增，是提升免疫治疗疗效的有效手段。
参考消息：10.1016/j.celrep.2026.117450
