卵巢癌仍是妇科肿瘤死亡的主要原因之一，主要由于高复发率以及对顺铂的频繁耐药。
2026年5月25日，重庆医科大学易萍和Tao Liu共同通讯在Cell Death & Differentiation在线发表题为Targeting ADAR1 lactylation activates innate immune and overcomes chemoresistance in ovarian cancer的研究论文。
该研究探讨了ADAR1乳酰化介导的RNA编辑在卵巢癌化疗耐药中的作用。顺铂耐药细胞中，整体腺苷到肌苷（A-to-I）RNA编辑水平以及ADAR1表达显著升高。敲低ADAR1可在体外和体内增强细胞对顺铂的敏感性，激活先天免疫MAVS/PKR通路，并促进CD4⁺/CD8⁺T细胞浸润。
机制上，Tip60介导ADAR1发生乳酰化修饰，从而促进其与去泛素化酶USP48结合，稳定ADAR1蛋白。依赖乳酰化的ADAR1上调可抑制先天免疫反应并增强蛋白翻译过程，从而驱动化疗耐药。值得注意的是，小分子抑制剂ZYS-1能够靶向ADAR1乳酰化，降低ADAR1表达，激活抗肿瘤免疫，并与顺铂协同作用，在小鼠模型中延缓肿瘤生长。
这些发现确立了ADAR1乳酰化作为关键调控机制，并支持ZYS-1联合顺铂作为治疗铂耐药卵巢癌的潜在策略。
全球范围内，卵巢癌在女性癌症中发病率位居第八位，约占所有女性癌症病例的3.7%，并造成约4.7%的癌症相关死亡（2020年数据）。约90%的卵巢癌属于上皮性恶性肿瘤，其中70%–80%被归类为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）。
尽管约70%–80%的新诊断患者对初始治疗有良好反应，但由于腹腔内广泛播散与转移的高发生率，多数病例最终仍会复发。铂类药物作为目前最成功的金属类抗癌药之一，具有高效且广谱的抗肿瘤活性，在临床肿瘤治疗中发挥关键作用。顺铂作为首个也是最有效的铂类抗肿瘤药物之一，已被广泛用于卵巢癌、宫颈癌和肺癌等多种实体瘤的治疗。
多年来，肿瘤细胞减灭术联合顺铂化疗一直是卵巢癌治疗的核心方案。然而，尽管疗效显著，顺铂的毒性以及耐药性的出现仍严重限制了患者预后的改善。化疗耐药的机制是多因素的，涉及肿瘤细胞内在因素、肿瘤微环境改变、氧化应激反应以及多条分子通路的失调。
针对去泛素化酶、细胞骨架蛋白以及谷胱甘肽通路的靶向策略在临床前研究中显示出一定前景，但如何将这些发现转化为有效的临床治疗仍是重要的未满足需求。这强调了深入理解耐药机制并开发创新联合治疗策略以提高药物敏感性、最终改善患者预后的紧迫性。
RNA编辑是一种生物学现象，指RNA分子中核苷酸的插入、缺失或替换，从而改变DNA转录得到的遗传信息。其中，腺苷到肌苷（A-to-I）编辑是最常见的类型，由ADAR酶催化，在翻译、发育、环境应答以及血管收缩和血压调节等正常生理过程中发挥重要作用。
A-to-I RNA编辑对适应性生物变化具有重要贡献，但研究显示异常A-to-I RNA编辑可能参与包括癌症在内的多种疾病发生发展。近期研究还揭示了多种癌细胞系中RNA编辑在耐药中的图谱及潜在调控机制，为逆转耐药提供了新的治疗靶点，但其内在机制仍大多未知。
图1.该示意图展示ADAR1乳酸化通过抑制先天免疫反应在卵巢癌顺铂耐药性中的作用（摘自Cell Death & Differentiation ）
代谢重编程是恶性肿瘤的标志性特征之一，葡萄糖代谢、脂肪酸合成及谷氨酰胺分解代谢的失衡可促进肿瘤细胞增殖、耐药和转移等恶性行为。乳酸作为代谢中间产物，可诱导蛋白乳酰化这一共价修饰，从而调控蛋白功能和细胞行为。然而，代谢介导的蛋白翻译后修饰与RNA编辑之间的相互作用及其在卵巢癌耐药中的作用尚不清楚。
在本研究中，作者对顺铂耐药卵巢癌细胞的RNA编辑谱进行了分析，发现ADAR1在铂类耐药卵巢癌细胞中上调，并伴随RNA编辑水平增加。ADAR1发生乳酰化修饰促进卵巢癌耐药的发生。具体而言，Tip60在ADAR1的Lys820位点介导其乳酰化修饰，从而促进ADAR1与去泛素化酶USP48相互作用，导致ADAR1去泛素化并在铂耐药卵巢癌细胞中稳定表达。
ADAR1介导的全局RNA编辑增加抑制MAVS通路和先天免疫，同时促进PKR通路并增强蛋白翻译。此外，ADAR1重塑肿瘤微环境，减少CD8⁺ T细胞浸润，从而可能促进卵巢癌化疗耐药。此外，作者还发现小分子抑制剂ZYS-1可靶向ADAR1乳酰化，显著增强先天免疫并降低卵巢癌耐药性。
