B淋巴细胞中的抗体类别转换（CSR）通过交换免疫球蛋白重链（Igh）恒定区（CH）来生成不同功能性的抗体同种型，而染色质环挤出机制被认为在CSR调控中发挥作用。Stag1和Stag2是在染色质环挤出过程中稳定黏连蛋白复合物的关键成分，但Stag1和Stag2在CSR中的调控机制尚不清楚。
2026年5月5日，北京大学张学飞独立通讯在PNAS 在线发表题为Stag2-mediated chromatin dynamics regulates antibody class switch recombination的研究论文。
该研究报道，Stag2作为一种特化的黏连蛋白组分，在促进CSR中发挥关键作用。与Stag1在CSR中非必需的作用相反，Stag2缺失会显著降低CSR，而不影响DNA损伤修复通路。机制上，Stag2（而非Stag1）的缺失会显著降低受体CH与CSR中心之间的染色质相互作用，导致供体和受体CH单元的突触形成减少、受体CH的转录水平下降以及CSR过程受损。
值得注意的是，Stag2缺失会显著降低Stag1在Igh基因座的结合，而在Stag1缺失的情况下，Stag2能够补偿Stag1在Igh基因座的结合。有趣的是，在小鼠和人类生发中心（GC）B细胞发育过程中，Stag2的表达均高于Stag1，且在接受疫苗接种和SARS-CoV-2感染的患者中，Stag2的表达水平与CSR水平高度相关。
此外，在不同类型的癌症中，GC B细胞内的Stag2也呈高表达，这与CSR的高水平相一致。该研究结果揭示了Stag2在调控CSR中先前未被识别的特化功能。
B淋巴细胞产生大量具有不同功能的抗体，以防御一系列病原体，这是适应性免疫的一个标志。在发育中的B淋巴细胞中，由RAG核酸内切酶启动的V(D)J重组，通过切割抗体基因的V、D和J基因片段，并以不同组合装配V(D)J外显子，从而产生初级抗体库。
初始B细胞表达功能性V(D)J外显子及其相邻的Cμ恒定区外显子（CHs），用于编码默认的IgM抗体。在B细胞激活后，由激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）启动的免疫球蛋白重链（Igh）基因座内的抗体类别转换重组（CSR），会将供体Cμ替换为多个下游受体CH之一，从而改变抗体的同种型和功能。然而，Igh基因座内这一程序化CSR过程以确保B细胞中有效抗体产生的详细机制，仍有待进一步研究。
在小鼠中，Igh恒定区包含一个供体Cμ单位以及六个下游受体CH单位，包括Cγ3、Cγ1、Cγ2b、Cγ2a、Cε和Cα单位。每一组CH单位均包含一个I启动子、一个长且含有重复序列的转换（S）区内含子，以及数个CH编码外显子。3′ Igh调控区（3′RR）增强子是激活受体CH单位转录所必需的。
转录过程会暴露单链DNA，从而有利于AID的靶向作用。AID靶向被转录的供体Sμ区和受体S区，并引入DNA胞苷脱氨损伤，这些损伤随后被转化为DNA双链断裂（DSBs）。供体Sμ区和受体S区内的DSBs由DNA损伤修复因子连接，从而完成CSR。
DNA损伤应答（DDR）因子和经典非同源末端连接（c-NHEJ）因子的缺陷会显著降低CSR效率，并倾向于使用效率较低的非经典末端连接（A-EJ）通路进行CSR。黏连蛋白也可被招募至DSB位点，以促进DNA损伤修复。已发现，敲低黏连蛋白组分如Smc1、Smc3、Wapl和Nipbl，会通过增加由微同源序列（MH）介导的A-EJ通路在CSR中的使用，从而损害CSR。
图1. Stag2在生理性和病理性免疫应答过程中调控细胞应答调节（CSR）（摘自PNAS ）
染色质环挤压被认为是有效CSR的潜在机制。染色质环挤压可促进动态CSR中心的形成、受体CH单位的转录激活、供体Sμ区与受体S区的突触形成，以及生产性CSR的缺失性末端连接。因此，除了通过转录招募AID以启动CSR外，染色质环挤压还能保护S-S突触以实现高效的CSR。
然而，关于黏连蛋白在CSR过程中调控染色质动态变化的具体机制仍不清楚。除了黏连蛋白环的组分（Smc1、Smc3和Rad21）、装载因子（Nipbl）和卸载因子（Wapl）外，Stag1和Stag2是同源的、且为黏连蛋白所独有的两种组分，在染色质环挤压过程中负责稳定全基因组的黏连蛋白结合。但Stag1和Stag2在CSR中的作用尚不明确。
在本研究中，通过构建Stag1和Stag2缺失的CH12F3细胞，并采用多种高通量测序技术，作者揭示了Stag2（而非Stag1）在调控Igh基因座染色质动态变化以进行CSR中发挥着主导作用。Stag2参与CSR过程中受体S区的转录激活以及S-S突触的形成。
Stag2缺失会显著降低Stag1在Igh基因座上的染色质结合；而在Stag1缺失的情况下，Stag2能够补偿Igh基因座上Stag1的结合，这体现了Stag2在CSR中的独特且必不可少的作用。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞BCR测序（scBCR-seq）分析显示，在小鼠和人类生发中心（GC）B细胞发育过程中，Stag2的表达水平高于Stag1，并且Stag2表达与来自疫苗接种者、SARS-CoV-2感染者及癌症患者的CSR水平高度相关，这表明Stag2在调节生理性CSR中发挥积极作用。
参考消息：https://doi.org/10.1073/pnas.2536391123
