NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体异常活化参与多种人类炎症性疾病发病过程。目前已有多款 NLRP3 炎症小体抑制剂问世，但尚无相关药物获批临床应用。
2026年5月19日，遂宁市中心医院周游、Zhang Aijie共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Ciclopirox Olamine Inhibits the NLRP3 Inflammasome to Alleviate Inflammatory Diseases的研究论文。
研究发现FDA批准的抗真菌药物环吡酮胺（CPX）可作为新型NLRP3炎症小体抑制剂。CPX可特异性阻断NLRP3炎症小体活化，对AIM2、NLRC4、Pyrin、NLRP1及NLRP6炎症小体均无抑制作用。
机制上，CPX通过抑制NLRP3寡聚化，直接阻碍炎症小体组装。CPX可结合NLRP3的NACHT结构域Y381位点，降低NLRP3三磷酸腺苷酶活性，进而抑制其寡聚化进程。动物实验表明，CPX对脓毒症、结肠炎及代谢紊乱小鼠模型均具备显著治疗效果。离体实验证实，CPX对健康人群与痛风患者来源细胞同样存在药理活性。
综上，CPX可有效抑制NLRP3炎症小体，有望用于治疗各类NLRP3炎症小体相关疾病。
受到刺激后，各组分发生寡聚化并形成复合物，激活 NLRP3 炎症小体，促使 caspase-1 活化，进而成熟释放 IL-1β 与 IL-18，并诱导焦孔素 D（GSDMD）介导的细胞死亡。
不同于其他免疫感受器蛋白，NLRP3 炎症小体可识别多种生物信号，信号来源涵盖病原体、机体自身及外界环境。因此 NLRP3 炎症小体异常活化参与多种人类疾病进程。大量研究证实，抑制 NLRP3 炎症小体是治疗此类疾病的可行方向。
为研发NLRP3炎症小体抑制策略，科研人员开发多款靶向其组成蛋白的小分子抑制剂。NLRP3炎症小体组装关键促进因子NEK7也成为药物靶点，恩曲替尼、甘草查尔酮B均可通过该靶点抑制炎症小体活化。
作为炎症小体活化下游效应介质，GSDMD同样被用于药物研发，NU6300、富马酸二甲酯可借此治疗相关疾病。目前部分抑制剂临床试验宣告失败，其余仍处于漫长临床前研究阶段，暂无NLRP3炎症小体抑制剂获批上市，研发高效、特异性强且安全的抑制剂仍十分迫切。
对已完成基础研究、临床研究及获批上市的药物进行老药新用，能够加快候选药物从实验室走向临床应用。挖掘美国食品药品监督管理局（FDA）获批药物的全新药理作用，可快速研发高效安全的炎症疾病治疗药物。环吡酮胺（CPX）属于羟基吡啶酮衍生物，作为抗真菌药物早已获得FDA批准上市。
该药物还具备其他药理活性，可通过调控细胞重编程、诱导癌细胞凋亡发挥显著抗肿瘤作用，对晚期血液系统恶性肿瘤也具备生物学疗效。CPX能够诱导铁蛋白自噬、减少囊肿数量，改善多囊肾病，也可缓解缺血性脑卒中引发的炎症反应。该药安全性高，患者耐受性良好，每日口服剂量达40毫克每平方米体表面积时，也未出现蓄积毒性。但CPX能否抑制NLRP3炎症小体活化、治疗相关疾病尚不明确。
图形摘要（图源自Advanced Science ）
本研究对190种FDA获批药物开展筛选，证实CPX是强效且特异性的NLRP3炎症小体拮抗剂。机制上，CPX直接结合NLRP3蛋白NACHT结构域的Y381位点，阻断蛋白寡聚化，阻碍炎症小体组装与完全活化。动物模型实验显示，CPX对脓毒症、结肠炎、代谢紊乱均具备保护作用，有望用于治疗NLRP3炎症小体相关疾病。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.75704
