全球约有5.37亿成人患有糖尿病，其中90%以上为2型糖尿病。作为口服降糖药的“老戏骨”，二甲双胍已临床应用数十年，每年处方量数以亿计。学界普遍认为，它主要通过抑制肝脏的糖异生来降低血糖。然而近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们让这个经典故事来了个剧情反转：二甲双胍的真正主战场，其实是肠道。
文章中，研究人员指出，二甲双胍通过抑制肠道细胞线粒体复合物I，迫使肠道主动“吞掉”血液中多余的葡萄糖，并将其转化为乳酸等代谢产物。这一发现不仅改写了对二甲双胍作用机制的理解，也为开发更精准的降糖策略提供了新思路。
Chandel教授此前已经证实，二甲双胍能阻断细胞能量工厂—线粒体中的复合物I；但问题在于，这种抑制作用究竟发生在哪个器官？为了回答这个问题，研究人员巧妙地利用了一种酵母来源的酶NDI1，它能替代线粒体复合物I的功能，且不受二甲双胍抑制。当研究人员在小鼠肠道细胞中特异性表达NDI1后，二甲双胍的降糖效果大打折扣。反之，如果只在肝脏细胞中表达NDI1，药物依然有效。这组反向遗传学实验清晰地表明：肠道才是二甲双胍降糖的“第一现场”。
二甲双胍通过抑制肠上皮细胞中的线粒体复合物I来抑制瓜氨酸合成
进一步研究发现，二甲双胍对肠道线粒体的抑制会引发一连串连锁反应。首先，肠道细胞被迫大量摄取血液中的葡萄糖，将其转化为乳酸和乳酰苯丙氨酸，肠道因此变成一个“糖分海绵”，有效降低了餐后血糖峰值。其次，由于线粒体功能受抑，肠道细胞中一种仅由小肠线粒体合成的代谢物—瓜氨酸水平显著下降，这与临床服用二甲双胍患者体内观察到的低瓜氨酸现象完全吻合。再者，肠道感受到能量应激后会释放GDF15，这一激素能向大脑传递“少吃点”的信号，从而帮助控制体重。
有趣的是，研究还发现目前火遍社交媒体的“天然Ozempic”—小檗碱（黄连素）似乎走的也是同一条路。小檗碱同样通过抑制肠道线粒体复合物I来发挥降糖作用。不过研究者谨慎提醒：二甲双胍拥有数十年的临床安全数据背书，而小檗碱作为保健品，证据等级远不及处方药。
长期以来，临床医生观察到服用二甲双胍的患者有多重获益：餐后血糖更平稳、血液瓜氨酸降低、GDF15水平升高。如今，这项研究用一个简洁的机制将这些现象串联起来—所有变化都源于肠道线粒体复合物I的抑制。正如Chandel教授所说，人们总觉得一种药能干十件事很神奇，但如果这种药打击的是细胞里的一个核心枢纽（比如线粒体），那么多重效应就顺理成章了。
这项研究的意义不止于解谜，当前GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）风头正劲，但二甲双胍凭借其低廉的价格、可靠的安全性以及如今被揭示的肠道机制，依然在2型糖尿病的一线治疗中占据不可撼动的位置。更重要的是，它提示了一种药物设计思路：靶向肠道而非全身，或许能以更低的副作用实现更好的血糖控制。（生物谷Bioon.com）
参考文献：
Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). doi：10.1038/s42255-026-01530-y
