在HOTLINE 2专场，丹麦哥本哈根Henning Bundgaard教授将公布REACT研究无症状动脉粥样硬化的患病率的最新研究结果。

三个靶点，三种逻辑：更广、更准、更专

尽管有大量证据表明肿瘤来源胞外囊泡(tumor-derived extracellular vesicles, TEVs)表现出促肿瘤或抗肿瘤表型，但药理学的努力主要集中在对其不加区分地抑制。本文提出一种"关闭再开启(TEVs off and on)"TEVs

TDP-43蛋白病（TDP-43 proteinopathy）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病的标志，其特征为TDP-43在神经元及胶质细胞中错位分布，然而TDP-43在小胶质细胞中的作用及其功能缺失（loss of function）的后果尚不清楚。研究人员结合磁共振成像（MRI）、共聚焦显微镜及电子显微镜（EM），发现小鼠小胶质细胞特异性敲除TDP-43后，出生后早期脑内出现组织结构改变及髓鞘异常。空间转录组学进一步揭示伴有少突胶质细胞（oligodendrocyte, OL）功能障碍相关的干扰素（IFN）应答特征上调。早期耗竭小胶质细胞TDP-43导致成年小鼠运动缺陷。机制上，TDP-43敲除损害小胶质细胞吞噬和降解髓鞘的能力，并引起Tyrobp mRNA中隐蔽外显子（cryptic exon, CE）的插入，产生截短且无功能的DAP12蛋白，从而导致TREM2（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2）信号传导缺陷。研究结果表明TDP-43在小鼠中调控TREM2-DAP12轴，揭示了TDP

出生免疫缺陷（inborn errors of immunity， IEI），又称原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency diseases，PID），曾长期被视为一组罕见的、主要累及婴幼儿的先天性疾病。然而，近20年来，随着诊断意识的提高和技术更新，其流行病学谱发生了深刻变革，患病率显著升高，起病年龄谱极大拓宽，从新生儿期延伸至成年甚至老年。文章阐述IEI的这一演变历程，并聚焦于高通量测序等诊断技术的突破性进展，以及从替代治疗到基因编辑等治疗策略的飞跃，提出这些进步不仅重塑了对IEI的认知，更极大改善了患者预后，标志着IEI领域已进入精准医学的新时代。

PSP作为一类商业投入，正在从执行动作沉淀为药企可持续积累的价值资产。